杜氏肌營養(yǎng)不良再迎新靶向藥，讓患兒活得更有尊嚴(yán)
隨著“瓷娃娃”、“漸凍人”、“美人魚”等罕見病名稱在媒體上曝光，罕見病這個群體逐漸受到關(guān)注。
罕見病是指患病率在萬分之一以下的疾病，目前國際上已發(fā)現(xiàn)罕見病6000余種。約50%的罕見病在出生時或兒童期即發(fā)病，致死、致殘率高，給家庭造成巨大痛苦。我們今天關(guān)注的正是這樣一種罕見病——杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD)。
在國際罕見病日到來前，美國FDA為DMD患者送上一份“大禮”：加速批準(zhǔn)反義寡核苷酸療法Amondys 45(Casimersen)上市，用于治療外顯子45基因跳躍突變的杜氏肌營養(yǎng)不良患者。
這是FDA批準(zhǔn)的第三種針對外顯子跳躍突變的靶向治療藥物，也杜氏肌營養(yǎng)不良癥獲批的第五種藥物。
近五年來，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了三個靶向外顯子基因跳躍的藥物來治療DMD：Exondys 51、Vyondys 53和Viltepso。
Exondys 51是獲批治療外顯子51基因跳躍突變的DMD靶向療法。而Vyondys 53和Viltepso分別于2019年12月和2020年8月獲批治療外顯子53基因跳躍突變的DMD患者。
截至目前，已有靶向外顯子51、53、和45跳躍突變的三大反義寡核苷酸療法獲批，涵蓋了約30%的DMD患者，是臨床治療上的重大進(jìn)步。
罕見遺傳病：DMD
杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD)是一種罕見的X染色體隱性遺傳疾病，其特征是進(jìn)行性肌肉退化和無力，是肌營養(yǎng)不良中常見的類型，主要發(fā)生于男孩。
DMD患者一般在3~5歲時，就會因骨骼肌不斷退化而出現(xiàn)肌肉無力或萎縮，導(dǎo)致坐、站困難，行走不便，爬樓梯困難。此后進(jìn)行性加重，大概在7歲到12歲時，會徹底喪失行走能力，需要借助輪椅;而他們中的大多數(shù)人活不過20歲，就會因心肺衰竭而死亡。
據(jù)統(tǒng)計，全球每3600個新生男嬰中就有一人患有這種可怕的病。目前，像大多數(shù)罕見的遺傳性疾病一樣，DMD無法治愈。多數(shù)患者主要以對癥治療和支持治療為主，增加營養(yǎng)、進(jìn)行物理治療以及矯形、預(yù)防脊柱的變形以及關(guān)節(jié)的攣縮等。
外顯子跳躍療法
杜氏肌營養(yǎng)不良是由X染色體上的肌營養(yǎng)不良蛋白(DMD)基因突變引起的，該基因突變會導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白(dystrophin)缺失，這種蛋白有助于保持肌肉細(xì)胞完整，一旦缺乏就會導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉退化和萎縮。因此，盡可能早地增加抗肌萎縮蛋白是治療DMD的關(guān)鍵目標(biāo)。
而外顯子跳躍療法，是在蛋白質(zhì)制造過程中，基因密碼的部分被“跳過”(剪接或遺漏)，允許細(xì)胞產(chǎn)生短但保存部分功能的營養(yǎng)不良蛋白，即DMD中缺失的肌肉蛋白。
這樣一來，新產(chǎn)生的抗肌萎縮蛋白雖然比正常蛋白要小一些，但是保留了蛋白的部分正常功能，幫助減輕嚴(yán)重的肌肉無力和萎縮。
反義寡核苷酸療法：Amondys 45
Amondys 45是一種反義寡核苷酸藥物，利用Sarepta專有的磷酸二酰胺嗎啉代寡聚體(PMO)化學(xué)和外顯子“跳躍”技術(shù)，跳過DMD基因的第45號外顯子突變，從而避免基因突變并產(chǎn)生更多的肌營養(yǎng)不良蛋白。
據(jù)估計，8%的DMD患者適合Amondys 45治療。
雖然Amondys 45還無法治愈DMD，但它可以減緩疾病的進(jìn)展，而這反過來可能延長DMD患者獨立行走、獨自進(jìn)食和自主呼吸的時間。
提前達(dá)標(biāo)，新藥療效驚艷!
這一加速批準(zhǔn)是基于一項全球、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗(ESSENCE)的積極結(jié)果。該試驗旨在評估Amondys 45在外顯子45跳躍突變的DMD患者中的療效和安全性。
ESSENCE試驗正在進(jìn)行中，預(yù)計于2024年結(jié)束。而FDA當(dāng)前的批準(zhǔn)是基于：Amondys 45已達(dá)到有關(guān)安全性和有效性的全部法定標(biāo)準(zhǔn)，并證明了DMD患者骨骼肌中肌營養(yǎng)不良蛋白的產(chǎn)生增加。
Amondys 45有望成為治療DMD第四個外顯子基因跳躍的療法，相信未來，隨著藥物開發(fā)的不斷加快，所有神經(jīng)肌肉類罕見疾病都能有一個廣闊的治療前景。
相較其他發(fā)病率較高的疾病，罕見病患者面臨著更大的困境：確診困難、誤診率高、吃不起特效藥，以及藥廠因市場規(guī)模較小缺乏研發(fā)動力而導(dǎo)致患者無藥可用等。
過去十年，全球已批準(zhǔn)14種治療神經(jīng)肌肉疾病的療法，其中有12種獲得了FDA批準(zhǔn)，稱得上是“高產(chǎn)”。而在中國，罕見病的新藥獲批數(shù)量更少，而且由于新藥費用高昂，許多家庭在治療上“心有余而力不足”。
近年來，中國醫(yī)療水平進(jìn)步巨大，但在罕見病領(lǐng)域與歐美發(fā)達(dá)國家還存在明顯差距。對于國內(nèi)罕見病或疑難疾病患者，不妨通過好醫(yī)友國際遠(yuǎn)程會診，了解國際新療法相關(guān)信息，聽聽國內(nèi)外權(quán)威專家的意見，請他們量身定制治療方案，給自己吃顆“定心丸”。
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