日前，Syntrix Pharmaceuticals公司宣布，由紐約大學（New York University）研究人員進行的一項研究首次發(fā)現(xiàn)，CXCR2激活可能是非小細胞肺癌（NSCLC）對抑制RAS/RAF/MEK/ERK通路的療法產(chǎn)生耐藥性的一個普遍機制，這不但可能解釋為什么很多肺癌患者對這些療法沒有應答，而且有望帶來治療這些患者的新組合療法。這一研究發(fā)表在Cancer Discovery上。
肺癌是全球范圍內(nèi)導致癌癥死亡的首要原因，每年導致超過180萬人死亡。NSCLC約占每年新確診肺癌的84%。今年，安進公司的KRAS抑制劑獲得FDA的批準，治療攜帶KRASG12C突變的NSCLC患者，然而臨床試驗已經(jīng)顯示，仍然有很大一部分患者對它沒有應答，或產(chǎn)生獲得性耐藥性。在這項研究中，使用細胞培養(yǎng)和小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，抑制SHP2，KRAS，EGFR或MEK會導致CXCR2信號通路的激活，從而吸引粒細胞髓源性抑制細胞（gMDSCs）遷移到腫瘤中。這些gMDSCs會干擾T細胞的抗腫瘤作用。研究人員在接受KRAS G12C特異性抑制劑adagrasib治療的患者中也發(fā)現(xiàn)CXCR2和gMDSCs的相同作用。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在一種侵入性很強的小鼠模型中，使用名為SX-682的口服小分子CXCR1/2別構抑制劑與SHP2抑制劑聯(lián)用，能夠顯著清除gMDSCs的溶瘤浸潤，促進具有強抗癌活性的CD8陽性效應T細胞的生成。與SHP2抑制劑單藥治療相比，組合療法在兩周之后顯著抑制腫瘤生長。接受組合療法治療的動物的中位生存期為38天，SHP2抑制劑單藥組為27天，SX-682單藥組為21.5天，未接受治療組為18天。這一研究支持在NSCLC患者中，檢驗RAS/ERK信號通路抑制劑與CXCR1/2抑制劑聯(lián)用的效果。
SX-682與SHP2抑制劑聯(lián)用顯著提高小鼠的生存期（圖片來源：參考資料[2]）
“這些發(fā)現(xiàn)對很多通過抑制RAS/RAF/MEK/ERK信號通路治療NSCLC的療法具有重要臨床意義，包括靶向EGFR的osimertinib，以及靶向KRAS突變體的sotorasib和adagrasib?！边@一研究的作者之一，Syntrix公司總裁John A. Zebala博士說。
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