O藥進(jìn)入肺癌新輔助 兼談早期腫瘤藥物為何被忽視
新聞事件
近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了施貴寶PD-1藥物Opdivo與鉑類藥物聯(lián)合用于NSCLC的手術(shù)前治療，無論PD-L1水平。這個審批是根據(jù)一個叫做CM816的三期臨床結(jié)果，在這個358位患者參加的臨床試驗中鉑類藥物背景上加入O藥降低37%的進(jìn)展復(fù)發(fā)風(fēng)險、延長11個月的EFS；化療pCR（手術(shù)時無腫瘤）率為2.2%，加入O藥提高到24%。這是該試驗的兩個一級終點。這是免疫療法首次進(jìn)入手術(shù)前新輔助治療，令PD-1藥物成為NSCLC的全程用藥。
藥源解析
PD-1藥物顛覆了晚期腫瘤的治療，但這是首次進(jìn)入新輔助這樣的早期場景。肺癌是少數(shù)難以早期診斷的實體瘤、只有約20%患者發(fā)現(xiàn)時還可以手術(shù)。肺癌的早期治療此前并無太好療法，去年三代EGFR抑制劑Osimertinib進(jìn)入EGFR變異患者手術(shù)后維持療法是個巨大進(jìn)展、雖然OS數(shù)據(jù)尚不成熟。肺癌pCR預(yù)測生存期歷史數(shù)據(jù)不如乳腺癌充分，但CM816數(shù)據(jù)還是比較有說服力的。多數(shù)腫瘤初診為早期局部腫瘤，但制藥業(yè)長期忽視早期腫瘤治療的需求。2019年FDA批準(zhǔn)的30個腫瘤藥物只有2個是用于輔助和新輔助場景，造成這個局面的原因有幾個、今天我們就聊一下這個話題。
第一個原因就是早期腫瘤治療相對容易，手術(shù)、放療可以治愈約40%的早期腫瘤。但是40%顯然與100%還有不小差距，很多早期腫瘤治療后會復(fù)發(fā)、造成全身轉(zhuǎn)移，所以治療需求還是巨大的、尤其考慮到多數(shù)腫瘤患者發(fā)現(xiàn)時還是早期局部。第二個原因是早期患者因為情況不是非常緊急所以對療效、和安全性要求比晚期患者高。很多晚期適應(yīng)癥藥物上市是根據(jù)單臂試驗應(yīng)答率、而不是對照試驗的OS或PFS改善，這在早期治療很難被藥監(jiān)部門接受。晚期患者因為面臨死亡所以對毒副作用要求很低，而嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的療法在早期患者使用肯定會受到更多限制。第三個原因是藥監(jiān)部門對早期腫瘤治療也不夠重視，無論支持政策還是開發(fā)指南都不如晚期腫瘤藥物更完善。
這些因素令廠家開發(fā)新藥都愿意從晚期腫瘤治療開始，如果耐受性好、療效突出可以逐步向早期場景前移。PD-1藥物是個突出例子，此前HER2及衍生產(chǎn)品在乳腺癌也是類似打法。但是這樣策略是有缺陷的，一個主要原因是新藥都有專利期限制、開發(fā)完晚期適應(yīng)癥時一個藥物所剩專利期有限，這肯定影響繼續(xù)開發(fā)早期應(yīng)用的動力。比如有研究顯示藥物開始晚期腫瘤一期臨床平均比開始與放療聯(lián)用的早期臨床晚6年，這時藥物專利期平均只剩11年。另外晚期腫瘤與早期腫瘤治療本質(zhì)也有區(qū)別，晚期腫瘤除少數(shù)情況基本認(rèn)為是不可治愈疾病、治療目標(biāo)是把轉(zhuǎn)移腫瘤控制成慢性病。而早期腫瘤很多是可以治愈的，因此提高治愈率是核心目標(biāo)。這個終極目標(biāo)區(qū)別影響藥物的評價和選擇，晚期腫瘤藥物可能優(yōu)先考慮延長腫瘤增長、而早期腫瘤藥物更要關(guān)注治愈率。
所以制藥業(yè)過度關(guān)注晚期腫瘤市場主要是因為現(xiàn)在的藥監(jiān)和支付政策，并非真是更擅長晚期腫瘤藥物開發(fā)。事實上現(xiàn)在刀砍（手術(shù)）、火燒（放療）、放毒（化療）這種打打殺殺的策略無法有效治療與人體整體生理系統(tǒng)有著千絲萬縷關(guān)聯(lián)的晚期腫瘤，這種只盯著足球的小學(xué)生踢球方式到了職業(yè)賽場不堪一擊。腫瘤藥物研發(fā)雖然投入巨大，但每10萬人腫瘤死亡率下降非常緩慢。所謂腫瘤死亡率下降主要是因為戒煙、HPV等預(yù)防措施導(dǎo)致發(fā)病率下降和早期過度診斷分母變大了。藥監(jiān)、支付模式需要關(guān)注真正未滿足醫(yī)療需求而適當(dāng)調(diào)整，以引導(dǎo)制藥業(yè)改變忽視早期腫瘤需求、輕視晚期腫瘤難度的現(xiàn)狀。
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