盡管CAR-T細(xì)胞療法在治療人類(lèi)惡性腫瘤方面具有革命性的潛力，但臨床級(jí)CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)所需的復(fù)雜程序和費(fèi)用是其廣泛應(yīng)用的主要障礙。
傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞療法制造往往需要一系列步驟，包括：1）通過(guò)白細(xì)胞分離術(shù)收集患者T細(xì)胞，并運(yùn)送到制造中心；2）在GMP條件下，使用病毒載體激活、擴(kuò)增和工程化T細(xì)胞；3）生產(chǎn)細(xì)胞的質(zhì)量控制；4）將的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品運(yùn)送到醫(yī)院，并重新輸注到患者體內(nèi)。整個(gè)制造過(guò)程可能花費(fèi)50萬(wàn)美元左右，需要幾周時(shí)間。這種延遲是有問(wèn)題的，因?yàn)樵S多癌癥的侵襲性，可能沒(méi)有足夠的時(shí)間來(lái)完成生產(chǎn)。此外，廣泛的體外培養(yǎng)與T細(xì)胞分化有關(guān)，這會(huì)損害CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的植入和持久性，從而損害其效力。
同種異體“現(xiàn)貨型”CAR-T療法是一種有吸引力的替代方法。此外，通過(guò)全身給藥編碼CAR的納米載體和病毒結(jié)構(gòu)，以完全在體內(nèi)生產(chǎn)CAR-T也在積極探索中。然而，前者為了防止移植物抗宿主病，還需要額外的工程設(shè)計(jì)。后者則存在全身給藥載體血漿半衰期短，以及非特異性靶向載體存在脫靶風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題。由于這些局限性，以較少的體外操作原位生成CAR-T細(xì)胞仍具吸引力。與同種異體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品相比，這種方法將避免廣泛體外培養(yǎng)，防止CAR-T細(xì)胞在給藥前的終末分化，并推動(dòng)自體T細(xì)胞的使用。
3月24日，北卡羅來(lái)納州立大學(xué)和北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的研究人員在 Nature Biotechnology上發(fā)表了他們的新研究。他們開(kāi)發(fā)出了一種用于T 細(xì)胞修飾和釋放的多功能藻酸鹽支架（Multifunctional Alginate Scaffold for T Cell Engineering and Release, MASTER）皮下植入物，能夠在體內(nèi)快速生產(chǎn)和釋放CAR-T 細(xì)胞，并將制造時(shí)間縮短到1天。小鼠淋巴瘤異種移植模型研究顯示：體內(nèi)產(chǎn)生的CAR-T細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)并控制遠(yuǎn)端腫瘤生長(zhǎng)，展現(xiàn)出比傳統(tǒng) CAR-T更強(qiáng)的持久性。
傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞治療（左 ，2-4周的過(guò)程）與快速M(fèi)ASTER介導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞生成和治療（右 ，<1天的過(guò)程）。（來(lái)源：Nature Biotechnology）
MASTER是一種生物相容的海綿狀材料，使用FDA批準(zhǔn)的非免疫原性材料，外觀和手感都像迷你棉花糖。治療時(shí)，研究人員先從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，并將這些初始（未激活）的T細(xì)胞與工程病毒混合。然后將這種混合物倒在MASTER上。MASTER由激活T細(xì)胞的抗體修飾，吸收混合物后，細(xì)胞激活過(guò)程幾乎立即開(kāi)始。與此同時(shí)，MASTER通過(guò)手術(shù)被植入目標(biāo)體內(nèi)。
植入后，細(xì)胞激活過(guò)程繼續(xù)進(jìn)行。隨著T細(xì)胞被激活，它們開(kāi)始對(duì)修飾過(guò)的病毒產(chǎn)生反應(yīng)，這些病毒將它們重新編程為CAR-T細(xì)胞?！癕ASTER的大孔隙和海綿狀性質(zhì)使病毒和細(xì)胞緊密結(jié)合，這有助于細(xì)胞基因重編程?！蔽恼伦髡逷ritha Agarwalla說(shuō)道。
MASTER材料中還含有可以促進(jìn)細(xì)胞增殖的白細(xì)胞介素。植入后，這些白介素開(kāi)始滲出，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞的快速增殖。
MASTER促進(jìn)原代人類(lèi)T細(xì)胞的激活和逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。（來(lái)源：Nature Biotechnology）
研究人員在攜帶淋巴瘤異種移植物的小鼠身上測(cè)試了該平臺(tái)的抗癌能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受未經(jīng)修飾的細(xì)胞的小鼠體內(nèi)，腫瘤快速生長(zhǎng)，而接受皮下MASTER植入或傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞的小鼠腫瘤生長(zhǎng)被抑制，且沒(méi)有明顯的安全問(wèn)題。但在100天時(shí)，接受400萬(wàn)傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞輸注的組中，只有16.6%的動(dòng)物存活且無(wú)腫瘤。相比之下，植入含有200萬(wàn)個(gè)免疫細(xì)胞的MASTER可將無(wú)瘤生存率提高到50%（下圖e）。
來(lái)源：Nature Biotechnology
進(jìn)一步的分析表明，在研究期間，與傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞相比，MASTER生成的CAR-T細(xì)胞在血液系統(tǒng)中的計(jì)數(shù)要高得多。這可能是因?yàn)轶w外操作較少，基于MASTER的CAR-T細(xì)胞似乎更健康， 它們的持續(xù)性更好。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員用額外劑量的腫瘤細(xì)胞對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行再挑戰(zhàn)。他們發(fā)現(xiàn)，接受MASTER治療的小鼠在長(zhǎng)達(dá)30天的時(shí)間里沒(méi)有腫瘤，而靜脈注射傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞組小鼠的腫瘤在兩周內(nèi)顯著增長(zhǎng)（下圖）。
來(lái)源：Nature Biotechnology
更重要的是，這種MASTER技術(shù)使細(xì)胞分化程度降低，從而產(chǎn)生更好的抗癌效果。如上文提及的，大量的細(xì)胞體外培養(yǎng)時(shí)間與進(jìn)行性T細(xì)胞分化有關(guān)?；贛ASTER的CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出更少的耗竭。
總的來(lái)說(shuō)，該研究證明MASTER提供了一種模塊化的平臺(tái)技術(shù)，可用于對(duì)其他免疫細(xì)胞進(jìn)行重新編程或遞送免疫調(diào)節(jié)因子以協(xié)同支持細(xì)胞功能。除了在癌癥治療方面的潛力之外，MASTER技術(shù)還可能激發(fā)一些利用治療性細(xì)胞重新編程和釋放能力的新療法。
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