肺癌是世界上癌癥發(fā)病率第二高的癌癥，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。根據(jù)癌癥領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，估計(jì)2020年全球有210萬新發(fā)肺癌病例，180萬人死于肺癌。
令人欣慰的是，肺癌患者的生存率正在不斷上升。以美國為例，過去的三十年里，肺癌患者五年存活率從12%上升到19%以上。這一增長得益于早期檢測篩查計(jì)劃的實(shí)施，以及肺癌分子分型、靶向療法和免疫療法的發(fā)展。
肺腺癌是肺癌的常見類型。而早期肺腺癌通常無法通過胸部CT掃描區(qū)分開侵襲性和非侵襲性。積極探索針對早期肺腺癌分子亞型的識別和治療方法，有望改善患者預(yù)后。
近日，來自美國紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在《自然》旗下子刊Nature Communication發(fā)表長文，提出了一種根據(jù)基因特征區(qū)分侵襲性和非侵襲性早期肺腺癌（LUAD）的新方法，并且通過基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，極光激酶（aurora kinase）是干預(yù)早期侵襲性肺腺癌的一個(gè)靶點(diǎn)。
肺腺癌是肺癌的一種常見類型。而早期肺腺癌通常無法通過胸部CT掃描區(qū)分開侵襲性和非侵襲性。積極探索針對早期肺腺癌分子亞型的識別和治療方法，有望改善患者預(yù)后。
基于早期肺腺癌樣本RNA測序數(shù)據(jù)和已知的早期腫瘤侵襲相關(guān)特征基因，這項(xiàng)研究進(jìn)行了聚類分析，在“侵襲組”和“非侵襲組”中找到了1332個(gè)差異表達(dá)基因。其中，526個(gè)基因在“侵襲組”表達(dá)上調(diào)，被稱為“前侵襲（pro-invasive）特征基因”；796個(gè)基因在“非侵襲組”表達(dá)上調(diào)，被稱為“惰性（indolence）特征基因”。
根據(jù)侵襲特征基因?qū)?3例早期肺腺癌樣本進(jìn)行侵襲性分層（圖片來源：參考資料[1]）
利用公共數(shù)據(jù)庫進(jìn)行基因注釋，研究者發(fā)現(xiàn)前侵襲特征基因富集在細(xì)胞周期、細(xì)胞分裂以及腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移功能相關(guān)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生產(chǎn)等通路，而惰性特征基因則富集于已分化細(xì)胞的活動如細(xì)胞外基質(zhì)、組織發(fā)育等。本次分析得到的結(jié)果與其他已公開的類似數(shù)據(jù)重合度很高。在前期建立的小鼠模型中篩選出的基因集也與人源篩選的基因集非常相似。
為探究這些特征基因?qū)Ψ蜗侔┣忠u程度、患者預(yù)后的預(yù)測效能，研究者利用侵襲特征基因構(gòu)建了侵襲性評分（Invasive Score, IVS）并應(yīng)用于7個(gè)獨(dú)立的肺癌隊(duì)列。結(jié)果顯示，7個(gè)隊(duì)列中，“侵入性”組的生存率均明顯低于“惰性”組。此外，對細(xì)胞數(shù)據(jù)庫CCLE中70種肺腺癌細(xì)胞系進(jìn)行了IVS評分排序，結(jié)合表型實(shí)驗(yàn)分析，同樣證實(shí)了這些特征基因?qū)?xì)胞系侵襲表型的預(yù)測能力。
基于IVS評分進(jìn)行浸潤程度分層的肺癌隊(duì)列5年生存率（僅展示部分?jǐn)?shù)據(jù)，圖片來源：參考資料[1]）
通過生物信息學(xué)方法，研究人員確定了調(diào)控侵襲性特征基因的幾個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動網(wǎng)絡(luò)。其中，AURKB是一個(gè)關(guān)鍵的驅(qū)動基因。該基因編碼的蛋白是調(diào)控有絲分裂的重要激酶極光激酶B。研究者發(fā)現(xiàn)，極光激酶A和B蛋白在人肺腺癌中的表達(dá)與病理侵襲和生存相關(guān)，并且能調(diào)控肺腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲表型。
調(diào)控侵襲性特征基因的關(guān)鍵驅(qū)動網(wǎng)絡(luò)（圖片來源：參考資料[1]）
基于這一發(fā)現(xiàn)，研究者嘗試?yán)脴O光激酶抑制劑干預(yù)肺腺癌的生物學(xué)行為。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，極光激酶抑制劑AMG900可以降低肺癌細(xì)胞系中侵襲性特征基因的表達(dá)，破壞了AKT/mTOR和EMT信號通路。而在小鼠肺腺癌侵襲模型中，AMG900也能夠阻斷腫瘤的侵襲行為。
5種肺腺癌細(xì)胞系中極光激酶抑制劑AMG900和PF-03814735在指定藥物濃度下對侵襲和遷移表型和傷口愈合能力的影響（圖片來源：參考資料[1]）
當(dāng)然，這些結(jié)論仍然需要進(jìn)一步驗(yàn)證和臨床試驗(yàn)。研究人員說，腫瘤的發(fā)展依賴于腫瘤細(xì)胞和周圍細(xì)胞之間的相互作用，未來的研究應(yīng)該探尋免疫細(xì)胞或周圍腫瘤基質(zhì)中的其他細(xì)胞對信號傳導(dǎo)進(jìn)行類似干預(yù)的機(jī)會。
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