Nature：將T細胞推入“記憶通道”有望改善癌癥治療！
圣猶達（St. Jude）兒童研究醫(yī)學院的科學家們在一項臨床前研究中發(fā)現(xiàn)了一種分子機制，揭示了CAR - T細胞治療實體腫瘤的前景。這項研究結果發(fā)表在《Nature》雜志上。
01 改善CAR-T療法的探索
該研究的共同通訊作者，圣猶大免疫學系主任Doug Green博士說：“我們的工作從T淋巴細胞的基礎生物學擴展到可能的臨床應用，并在此過程中探索深層分子機制。我們發(fā)現(xiàn)，就如同人類童年會對未來的人生產生深遠的影響，一個被激活的T細胞在生命早期發(fā)生的變化也會影響它以后的生長。我們發(fā)現(xiàn)，在T細胞激活早期，蛋白c-Myc和復合物cBAF之間的相互作用影響細胞命運軌跡?！?/span>
嵌合抗原受體(CAR - T細胞)是一種突破性的免疫療法，通過改變病人自身的免疫細胞來對抗癌細胞。這種療法在治療兒童和成人白血病和淋巴瘤，特別是在復發(fā)患者中，取得了顯著的成功。然而，CAR - T細胞還沒有在對抗實體腫瘤上取得同樣的成功，它存在持續(xù)性和功能性的問題。
記憶T細胞（TM），是人體免疫細胞。T細胞分裂和分化后，會分別形成記憶T細胞和效應T細胞。效應T細胞能夠直接殺死被感染的細胞或癌細胞，而記憶T細胞則會在下一次抗原入侵時再次將記憶中的殺毒方法調動出來，破壞靶細胞（即受病菌或病毒感染的細胞），釋放出靶細胞中的抗原。目前，有太多CAR - T細胞成為效應細胞，很少有細胞會成為記憶細胞，并在長期內產生更多的T細胞。研究人員相信，如果他們創(chuàng)造出更多的記憶細胞，他們可以對CAR - T細胞治療進行改善。
Green說：“效應細胞發(fā)揮他們的作用后就死亡了。而記憶細胞會停留在周圍，并產生效應細胞(同時維持記憶細胞池)，因此它們可以發(fā)起持續(xù)的攻擊。所以，我們認為記憶細胞在清除腫瘤方面可能做得更好?！?/span>
02 一個分子謎團
研究人員目前的任務是找到引導T細胞成為效應細胞或記憶細胞的機制，然后修改這一過程。T細胞分化這一過程始于T細胞被抗原(如病毒或癌癥相關分子)激活。而后親本T細胞分裂成兩個子細胞，可以成為效應細胞或記憶細胞。
Green的研究小組表示，親本T細胞中c-Myc蛋白的分布對這一分化過程很重要，帶有更多c-Myc的子細胞會成為效應細胞。他們還發(fā)現(xiàn)了蛋白復合物cBAF(典型Brg1/ brg相關因子)與c-Myc會進行相互作用。確定，高cBAF和c-Myc濃度的子細胞將成為效應T細胞。
cBAF與特定區(qū)域的染色質，蛋白質上的DNA結合。這項發(fā)現(xiàn)顯示，cBAF可能是通過控制效應細胞相關基因的表達來指導細胞的命運——即它們變成什么樣的T細胞。
而cBAF的分布在開始適應性免疫反應的一個激活的T細胞中就發(fā)生了。因此，研究人員意識到細胞命運在免疫反應的早期就已經決定了。
03 一次偶然的發(fā)現(xiàn)和合作
當Green博士的團隊在研究T細胞分裂時，通訊作者之一的Hongbo Chi博士(圣猶大免疫學系)正在研究T細胞是如何變成記憶細胞的。Chi的實驗室使用基因篩選工具CRISPR進行基因敲除，觀察其對T細胞命運的影響。
Chi說：“T細胞是癌癥免疫治療的基石，改善T細胞功能以更好地治療癌癥一直是人們的研究方向。我們實驗室對識別T細胞記憶反應中的代謝驅動因素很感興趣?？紤]到代謝和表觀遺傳途徑之間的相互影響，我們對T細胞記憶的表觀遺傳調控因子進行了體內CRISPR篩選。這讓我們發(fā)現(xiàn)了cBAF?！?/span>
Green說：“我們正在研究在活化的T細胞里，cBAF復合物的成分發(fā)生了什么變化。與此同時，Chi實驗室一直在大量的分子中篩選可能會影響細胞命運——即影響產生效應T細胞vs記憶T細胞的分子。我們兩個實驗室在互相交流的過程中意識到，雙方獨立的發(fā)現(xiàn)揭示了一些有趣的現(xiàn)象，因此我們決定進行聯(lián)合研究?！?/span>
這兩組研究人員共同確認：cBAF復合物的多個部分會影響記憶T細胞的生成。研究人員還發(fā)現(xiàn)了cBAF成分在基因組中結合的確切位置，并發(fā)現(xiàn)cBAF促進了與效應細胞功能相關的基因表達。
04 共同對抗腫瘤
研究者們利用他們發(fā)現(xiàn)的分子信息來增加CAR - T細胞的功效。他們在CAR - T細胞活化過程中應用了cBAF抑制劑以產生更多的記憶T細胞。在臨床前模型中，抑制劑處理的T細胞比未處理的細胞存活的時間更長，數量也更多，更好地控制了腫瘤的生長。研究人員在多種實體腫瘤中重復驗證了這項有前景的研究結果。這項研究是證實CAR - T細胞可以被短暫地修飾以更有效地殺死實體腫瘤的研究之一。
Chi總結道：“cBAF因子是提高CAR-T治療癌癥效果的潛在靶點。但我們的工作也表明，通過更好地理解基本免疫生物學和T細胞功能，我們可以開發(fā)出針對癌癥和其他疾病的更好的治療方法?！?/span>
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