科學家采用CAR-T免疫療法來靶向HIV潛伏庫
Xyphos Biosciences，Inc.的Gladstone科學家團隊及其合作伙伴在本周的《細胞》雜志上介紹了一種攻擊被HIV感染的細胞的新方法。該作品展示了CAR-T的新穎版本，該技術以其在抗擊癌癥方面的成功而聞名。通過改進，使其具有更大的覆蓋范圍和多功能性，這種稱為ConvertibleCAR®的新技術在多個治療領域顯示出巨大的希望，尤其是在抗擊HIV方面，因為它可用于縮小患者體內持續(xù)存在的感染細胞的儲庫接受抗逆轉錄病毒治療。
抗逆轉錄病毒療法(ART)可以抑制HIV感染，但不能從宿主中清除病毒。一些病毒藏匿在細胞內部，形成了潛在的艾滋病毒儲存庫。從這種藏身處，一旦患者中斷治療，該病毒就有望重新開始致命的感染，迫使患者堅持終生服用每日抗病毒藥。
潛在的儲存庫是治愈HIV / AIDS的主要障礙，針對它一直是Warner C. Greene博士的長期目標，該博士是Gladstone Institutes的HIV治愈研究中心主任，也是該雜志的高級作者。新的研究。儲存庫越大，控制越難，并且病毒在治療失敗后反彈的速度也越快。
“我們的工作重點是縮小潛在的儲存庫，并設計能夠控制較小儲存庫的免疫反應，從而終止抗逆轉錄病毒療法。這種“減少和控制策略”可能會導致艾滋病毒的持續(xù)緩解或功能性治愈。 ”，格林(Greene)也是尼克和蘇·赫爾曼(Nick and Sue Hellmann)杰出的轉化醫(yī)學教授，也是加利福尼亞大學舊金山分校的醫(yī)學，微生物學和免疫學教授。
常規(guī)的CAR-T技術涉及改造一種形式的免疫細胞，稱為細胞毒性T細胞，以在其表面表達抗體的精簡版。該抗體部分可使細胞毒性T細胞駐留在其靶細胞(例如白血病細胞)中，并對其進行攻擊和破壞。但是對于每種新的病原體或癌細胞，必須制造出新的常規(guī)CAR-T細胞，并在其表面上具有新的靶向抗體。那是耗時且昂貴的。
相比之下，convertibleCAR技術使將細胞毒性“殺手” T細胞與任何數(shù)量的抗體結合成為可能。此功能對于抵抗諸如HIV的病原體至關重要，已知其中存在數(shù)百種不同的變體。
“這種靈活的技術有可能徹底改變CAR-T系統(tǒng)，方法是一次性將可轉換CAR細胞遞送給患者，并使醫(yī)生能夠施用適合治療患者疾病的抗體或抗體混合物。艾滋病毒/艾滋病或白血病。”格林說。
這樣的應用是有前途的，但是還處于發(fā)展初期。
格林說：“這項研究是一項概念驗證實驗，在該實驗中，我們表明可以將一種有前途的抗HIV抗體(稱為'廣泛中和抗體')與可轉化CAR細胞結合起來，從而成功地攻擊儲庫?！?/span>
Xyphos的執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人詹姆斯·奈頓(James Knighton)對此表示贊同?！巴ㄟ^該項目產生的結果為這項技術提供了非凡的驗證，并提供了改變當今疾病治療方式的潛力?！?/span>
變型敵人的模塊化武器
事實證明，常規(guī)的CAR-T細胞在誘導血液癌癥(例如淋巴瘤和兒童白血病)的緩解方面非常成功。
但是作為抗HIV感染的療法，傳統(tǒng)的CAR-T細胞并不完美。
Greene實驗室的科學家Eytan Herzig和該研究的作者如是說：“傳統(tǒng)CAR-T的某些缺點解釋說，它們被設計為靶向癌細胞上的單個分子，一旦注入，就無法控制?；颊叩纳眢w。”
HIV是一種快速的變形器，已知可以逃避每種形式的單藥治療。感染者擁有大量不同形式。攜帶單一抗體作為抗HIV武器的CAR-T細胞不會取得長期成功。
Xyphos科學家通過將靶向抗體與細胞毒性殺傷細胞分離，克服了許多缺點。
Xyphos科學官David W. Martin博士解釋說：“我們對可轉換CAR細胞進行了工程改造，使T細胞可以在其表面表達被小修飾的人類受體蛋白NKG2D?！?修飾過的NKG2D受體可以將T細胞變成強大的殺手，但前提是必須與其伴侶結合。它的伴侶是一種叫做MIC-A的蛋白質，Xyphos科學家對其進行了修剪和修飾，使其可以與可轉換CAR細胞上修飾的NKG2D受體完全結合。然后，Xyphos科學家將其融合到靶向抗體的堿基上，創(chuàng)建了他們所謂的MicAbody®。結果，靶向的MicAbody緊密地和排他地與可轉換CAR細胞結合。
馬丁繼續(xù)說：“ MicAbody是一種優(yōu)雅的解決方案，并且比整個新型CAR-T細胞更容易批量生產和生產?！?科學家無需為每個靶標使用不同的CAR細胞，而是可以管理一個可轉換CAR細胞并將其與他們選擇的MicAbodies結合。
此外，經過改進的NKG2D-Mic組合提供了一種便捷的方式，可以在需要消除無賴CAR-T細胞時傳遞殺死開關，而在長時間休息后需要激活細胞時則可以增強傳遞。
馬丁說：“由于它是模塊化的，因此我們認為ConvertibleCAR將比傳統(tǒng)的CAR-T比較安全，用途更廣，并且更易于進行外部控制?！?/span>
但是，該技術是否可以在初為其開發(fā)的血液癌癥以外的技術上起作用?
強大的組合
為了解決潛在的HIV病毒庫，Herzig和Greene一直在實驗室中測試被稱為“廣泛中和抗體”或bNAb的抗HIV抗體。
Herzig解釋說：“它們之所以被稱為廣泛中和抗體，是因為它們不僅可以中和一種特定的病毒;還可以中和大量的病毒?！?/span>
但是單靠bNAb不足以殺死感染HIV的細胞。他們需要殺傷性T細胞，而在HIV感染患者中，問題在于殺傷性T細胞已經耗盡，或者潛在的儲存庫中含有對這些細胞具有抗性的病毒。
Herzig和Greene認為，通過組合bNAb和可轉換CAR細胞，它們可能獲得所需的殺傷力。
他們與Xyphos科學家合作，從bNAbs產生MicAbodies，并在各種實驗室分析中測試了結合Mic-bNAbs的可轉化CAR細胞。
Herzig在實驗室中感染了各種HIV菌株的各種CD4 T細胞(HIV的天然靶標)上測試了這些組合。特別是，他使用了源自人類扁桃體的細胞制劑。扁桃體T細胞是潛在的儲庫。他想確?？赊D換的CAR / Mic-bNAb組合能殺死代表潛在潛伏儲藏的T細胞類型。
結果是驚人的：可轉化的CAR細胞與Mic-bNAbs結合特異性殺死了感染的CD4 T細胞，但沒有殺死未感染的細胞。它們僅與Mic-bNAb結合時才殺死受感染的細胞，而不是單獨或與非針對HIV的MicAbodies結合時才殺死。他們殺死了在實驗室中感染了多種病毒株的CD4 T細胞。當與針對癌細胞的Mic-bNAb和MicAbody結合使用時，可轉換的CAR細胞可以有效地殺死混合在同一培養(yǎng)物中的癌細胞和HIV感染的細胞。
換句話說，ConvertibleCAR恰恰證明了其旨在實現(xiàn)的多功能性和特異性。
后，Herzig和Greene測試了ConvertibleCAR / Mic-bNAb平臺是否可以在ART上攻擊存在HIV感染者血液中的潛伏儲庫。為了使這些細胞對可轉換的CAR細胞可見，必須首先用稱為強“潛伏時間逆轉劑”的化合物激活培養(yǎng)物。
在暴露的48小時內，已清除了一半以上的活化的，表達HIV的細胞。
格林總結說：“這個平臺前景廣闊。”
展望
但是在這項技術進入臨床之前，仍然存在許多障礙。
一方面，由于潛伏庫通常對免疫系統(tǒng)是不可見的，因此必須首先將其激活以產生bNAb可以看見并靶向的病毒蛋白。當前可喚醒儲庫細胞的化合物，潛伏期逆轉劑，其聚寶盆包括有效但毒性太大而無法在患者中使用的化學藥品，或安全但作用不強的化合物。
赫茲格說：“但是，如果我們能夠一次激活5%到10%的水庫，并用定期且定期配備MicAbody的敞篷車殺死它，我們就可以隨著時間的推移大大減少水庫?！?/span>
格林說：“仍然需要更好的活化劑。”
此外，實驗室產生的可轉換CAR細胞可能會在宿主中觸發(fā)有害的免疫反應，除非它們源自患者自身的細胞。那是一個昂貴的主張。Xyphos目前正在探索通用的供體細胞，這些細胞經過基因修飾，可以避免攻擊或被患者的細胞排斥，這可能導致所有患者，所有靶標和多種疾病形成單個可轉化CAR細胞。
有了這些進步，可轉換汽車與bNAb結合的前景是不可否認的。
格林說：“ ConvertibleCAR技術可以幫助推動艾滋病毒的治療，特別是在創(chuàng)建通用供體細胞方面取得了巨大進展。這些細胞將降低這種方法目前的高成本?！?/span>
而且，“將單個可轉換CAR細胞與多個MicAbodies復用的可能性使該平臺非常有希望解決與多種細胞或病原體變異相關的其他疾病，尤其是癌癥，并避免普遍的耐藥性問題，” Knighton說。 。
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