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  南京大學郭宏騫團隊找到肺轉(zhuǎn)移癌癥的潛在治療靶點！
  
  2022-07-18 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  轉(zhuǎn)移涉及90%的癌癥相關死亡率，阻斷轉(zhuǎn)移仍然是癌癥治療的主要挑戰(zhàn)。LAPTM5通過阻斷肺源性骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）的功能來維持腎癌細胞的自我更新和癌干細胞干性，并促進肺特異性轉(zhuǎn)移，可能是多種癌癥類型肺轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點。
  
  癌癥轉(zhuǎn)移過程中的有機營養(yǎng)發(fā)生頻繁，但其潛在機制仍然知之甚少。近日，來自南京大學郭宏騫團隊研究表明溶酶體蛋白跨膜5（LAPTM5）促進腎癌的肺特異性轉(zhuǎn)移。通過阻斷肺源性骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）的功能來維持腎癌細胞的自我更新和癌干細胞樣特征。這一研究成果發(fā)表在《 Nature Communications》雜志上，題為：“Lysosomal protein transmembrane 5 promotes lung-specific metastasis by regulating BMPR1A lysosomal degradation”。研究結(jié)果揭示了肺特異性轉(zhuǎn)移的分子機制，并將LAPTM5確定為肺轉(zhuǎn)移癌癥的潛在治療靶點。
  
  01 轉(zhuǎn)移特異性
  
  轉(zhuǎn)移涉及90%的癌癥相關死亡率，阻斷轉(zhuǎn)移仍然是癌癥治療的主要挑戰(zhàn)。在臨床實踐中，經(jīng)常觀察到原發(fā)性腫瘤具有經(jīng)常轉(zhuǎn)移和定植特定器官的傾向，例如，乳腺癌（BCa）經(jīng)常轉(zhuǎn)移到大腦，前列腺癌（PCa）轉(zhuǎn)移到骨骼，腎癌（RCC）轉(zhuǎn)移到肺部。具有不同器官轉(zhuǎn)移的腫瘤通常對治療和預后表現(xiàn)出不同的反應，其機制尚未得到很好的理解，提出了一個有希望的治療機會。
  
  轉(zhuǎn)移性播散經(jīng)常發(fā)生在腫瘤發(fā)展的早期階段，但轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)通常需要數(shù)年時間，然而，某些基因突變或分子特征使一小部分腫瘤細胞（有時稱為轉(zhuǎn)移起始細胞）能夠與土著細胞相互作用和/或克服這些抑制信號，并維持癌癥干細胞樣特征并定植靶器官?，F(xiàn)在已知癌細胞中某些分子的獨特表達模式介導其與靶器官的選擇性相互作用并驅(qū)動器官特異性轉(zhuǎn)移。
  
  02 LAPTM5的作用
  
  來自南京大學郭宏騫團隊通過使用熒光素酶標記的小鼠RCC細胞系Renca，重復心內(nèi)（I.C.）接種和轉(zhuǎn)移克隆選擇/擴增來產(chǎn)生RCC的器官特異性轉(zhuǎn)移衍生物。隨后進行了全基因組轉(zhuǎn)錄分析，以鑒定與不同轉(zhuǎn)移表型相關的分子。在三個基因中，LAPTM5在肺衍生物中表現(xiàn)出比CTSS和IGFBP5更突出的升高。
  
  這一結(jié)果表明LAPTM5 介導肺轉(zhuǎn)移，但不能介導腦或骨轉(zhuǎn)移。研究人員隨后進行了3D腫瘤球體形成測定，發(fā)現(xiàn)LAPTM5過表達的Renca或786-O細胞形成的腫瘤球體明顯多于對照細胞，而Laptm5的消耗抑制了Renca的能力，這些結(jié)果表明LAPTM5可以促進和維持RCC細胞中的干細胞干性。
  
  研究團隊為了探索LAPTM5調(diào)節(jié)CSC性狀和介導肺特異性轉(zhuǎn)移的潛在機制，首先在癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫中對兩種主要病理類型的RCC進行了基因集富集分析（GSEA）。發(fā)現(xiàn)BMP信號傳導是少有一種在KIRC和KIRP患者中與LAPTM5水平呈顯著負相關的途徑，數(shù)據(jù)表明LAPTM5通過抑制肺微環(huán)境中BMP信號傳導的激活來增強RCC細胞的干細胞干性。
  
  03 潛在治療靶點
  
  研究人員探索了驅(qū)動RCC的肺特異性轉(zhuǎn)移的機制，發(fā)現(xiàn)溶酶體蛋白跨膜5（LAPTM5）促進RCC患者的肺特異性轉(zhuǎn)移，LAPTM5通過促進溶酶體分選和BMP受體1A（BMPR1A）的降解來發(fā)揮這一功能，從而增強肺微環(huán)境中轉(zhuǎn)移起始細胞的自我更新能力。
  
  LAPTM5 招募 WWP2 并介導關鍵 BMP 受體 BMPR1A 的泛素化、溶酶體分選和降解，從而干擾肺基質(zhì)來源的抗轉(zhuǎn)移性 BMP 信號，并促進肺特異性轉(zhuǎn)移。結(jié)果表明，LAPTM5可能是多種癌癥類型肺轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點。
  
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