Nature：棕色脂肪細胞還能抗癌！激活它能奪取癌細胞能量
代謝改變是癌癥的標志之一，大多數癌癥通常共享的代謝改變的一個顯著特征是葡萄糖的高攝取，通過發(fā)酵代謝產生乳酸鹽。在有氧條件下，癌細胞則是利用這一途徑來產生ATP形式的能量，以進行無限的生長，侵襲和轉移。
7月27日Nature雜志發(fā)表了一項名為“Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism”的研究，研究人員基于癌細胞對葡萄糖的依賴機制，探索了激活棕色脂肪（BAT）能夠與癌細胞爭奪葡萄糖資源，顯著抑制了各種實體瘤生長，包括臨床上無法治愈的癌癥，如胰腺癌。
01 搶手的“葡萄糖”
先前說到，葡萄糖攝取對于癌癥糖酵解至關重要。對此，研究人員設想，如若促進其他生理過程對葡萄糖的攝取，那么癌細胞是否便會缺乏葡萄糖供能，因而導致腫瘤的生長受到抑制。而棕色脂肪細胞便是一個很好的人選。
棕色脂肪細胞是一種通過產生熱量來消耗能量的專用組織。目前越來越多的證據表明，葡萄糖參與棕色脂肪細胞的產熱過程。棕色脂肪細胞的線粒體中含有大量解偶聯蛋白1（UCP1），它們通過這種蛋白，將葡萄糖等代謝底物分解產生熱量。
先前已有研究表明，寒冷暴露、飲食和藥物觸發(fā)的交感神經激活能夠誘導棕色脂肪細胞激活。激活后其介導的非顫抖性產熱（NST）是一種有效的能量消耗機制，將之運用于肥胖和糖尿病等代謝功能障礙已成為了近年來的研究熱門。然而它的活化對腫瘤有什么樣的作用，目前鮮少有研究。
02 小鼠模型
研究人員設計了結直腸癌、纖維肉瘤、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌的小鼠模型。他們將小鼠置于低溫環(huán)境——4℃以下，20天后，相比于30℃以下的小鼠，低溫環(huán)境的小鼠的腫瘤抑制程度達到了80%。而在低溫停止后，寒冷暴露對腫瘤生長的抑制是可逆的。除了寒冷暴露外，研究人員還使用腎上腺素受體激動劑治療攜帶腫瘤的小鼠，也顯著抑制了體內腫瘤生長和腫瘤細胞增殖。
冷暴露抑制腫瘤生長，延長攜帶腫瘤小鼠的總生存期并改變TME
為了驗證寒冷暴露誘導的腫瘤生長抑制的關鍵是否來自腫瘤和活化的棕色脂肪細胞之間血糖競爭，研究人員在實驗環(huán)境中實施了高糖喂養(yǎng)。當用15%葡萄糖喂養(yǎng)時，低溫環(huán)境中的小鼠腫瘤細胞開始增殖，腫瘤缺氧，微血管密度和炎癥與常溫小鼠達到了一致程度，表明高糖喂養(yǎng)在很大程度上恢復了冷暴露下的腫瘤糖酵解。
此外，基于Ucp1是負責棕色脂肪組織中產熱的關鍵線粒體蛋白，研究人員嘗試敲除UCP1基因，不出所料Ucp1基因的缺失消除了冷暴露對腫瘤的抑制作用。這些實驗皆表明棕色脂肪細胞激活導致的葡萄糖攝取增加是腫瘤抑制的重要機制。
03 癌癥患者中的驗證
研究人員在健康人和癌癥患者中進行了可耐受的寒冷暴露。他們招募了健康志愿者（3名男性和3名女性），志愿者們穿著非常輕便的衣服，每天在16℃的低溫環(huán)境下連續(xù)14天暴露2-6小時。PET掃描能夠清除地顯示出棕色脂肪細胞在鎖骨，宮頸和胸骨旁區(qū)域的雙側區(qū)域被激活了。
研究人員又對淋巴瘤患者進行試點研究，該患者穿著輕便的衣服，暴露于22°C的輕度低溫7天，其體內棕色脂肪組織顯著激活、葡萄糖攝取增加，同時患者的腫瘤組織中葡萄糖攝取降低。
健康個體和癌癥患者暴露于輕度寒冷后棕色脂肪激活
綜上所述，研究團隊揭示了整體代謝的改變如何實質性地影響腫瘤生長，并提出了抗腫瘤的“寒冷療法”，其治療效果至少相當于大多數可用的抗癌藥物。
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