CRISPR/Cas9基因編輯療法有望年內(nèi)獲批上市
近日 Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics宣布，美國FDA已受理exagamglogene autotemcel（exa-cel）的生物制品許可申請（BLA），用于治療嚴重鐮狀細胞?。⊿CD）和輸血依賴性地中海貧血（TDT）。FDA授予SCD適應(yīng)癥優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2023年12月8日，TDT適應(yīng)癥的PDUFA日期為2024年3月30日。
Exa-cel是一款自體、體外CRISPR/Cas9基因編輯療法。通過在體外對患者的造血干細胞進行改造，使紅細胞中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。HbF是可以攜帶氧氣的血紅蛋白，在出生時自然存在。通過exa-cel治療，可以提高HbF水平，有可能緩解TDT患者的輸血需求，并減少SCD患者的疼痛和血管閉塞性危象（VOC）。它已獲得美國FDA授予治療TDT和SCD的再生醫(yī)學(xué)先進療法（RMAT）認定、以及快速通道和孤兒藥資格。
2015年，Vertex和CRISPR Therapeutics達成戰(zhàn)略研究合作，根據(jù)修訂后的合作協(xié)議，Vertex負責(zé)exa-cel的全球開發(fā)、制造和商業(yè)化。
6月9日，兩家公司宣布CLIMB-111和CLIMB-121研究達到了主要終點和次要終點，這兩項研究旨在評估單劑量exa-cel分別用于12-35歲TDT或SCD患者的安全性和有效性，這些患者以VOCs復(fù)發(fā)為特征。數(shù)據(jù)來自83例接受exa-cel治療的患者（48名TDT患者和35名SCD患者），隨訪時間長達43.7個月。所有接受exa-cel治療的患者均表現(xiàn)出臨床獲益，這些數(shù)據(jù)證明exa-cel具有潛在的變革性。
48例TDT患者中，超過一半（58.3%）具有與嚴重疾病相關(guān)的基因型。在數(shù)據(jù)截止時，27例TDT患者數(shù)據(jù)可用于評估主要和關(guān)鍵次要終點。88.9%的患者（24/27）達到了至少連續(xù)12個月不輸血（TI12）的主要終點和至少連續(xù)6個月不輸血（TI6）的次要終點，平均加權(quán)血紅蛋白至少為9 g/dL（95% CI：70.8%，97.6%；P<0.0001）。輸血獨立時間平均為20.5個月，較長為40.7個月。在未達到TI12的3例患者中，1例患者此后停止輸血，并有2.9個月未輸血；其余2例患者輸血量較基線大幅減少（80%和96%）。
35例SCD患者中，17例患者在數(shù)據(jù)截止時可評估主要和關(guān)鍵次要終點。16/17（94.1%）達到了至少連續(xù)12個月（VF12）免于血管閉塞危機（VOCs）的主要終點（95% CI：71.3%，99.9%；P=0.0001）。平均無VOCs的持續(xù)時間為18.7個月，長為36.5個月。17/17（100%）達到了關(guān)鍵次要終點，即至少連續(xù)12個月沒有與VOCs相關(guān)的住院（HF12） (95% CI：80.5%，100.0%；P<0.0001)。
Exa-cel的安全性總體上與busulfan和自體造血干細胞移植的非清髓性預(yù)處理一致。所有患者均在輸注exa-cell后植入中性粒細胞和血小板。
Exa-cel正在進行的III期開放標簽試驗（CLIMB-141和CLIMB-151）旨在評估單劑量exa-cel在2-11歲TDT或SCD患者中的安全性和有效性。試驗現(xiàn)已開放招募，目前招募的患者年齡為5-11歲，并計劃在晚些時候擴展到2-5歲。每項試驗將招募大約15名患者。患者將在輸注后隨訪約2年。每位患者將被要求參加長期隨訪試驗CLIMB-131。
Exa-cel目前正在進行的IIIb期CLIMB-161試驗，是為了支持在潛在批準和上市后的擴大生產(chǎn)規(guī)模。該試驗將招募約12例TDT或SCD患者，年齡在12-35歲之間，患者將在輸注后隨訪約1年。每位患者將被要求參加長期隨訪試驗CLIMB-131。
正在進行的長期開放標簽試驗CLIMB-131，旨在評估在接受了CLIMB-111、CLIMB-121、CLIMB-141、CLIMB-151或CLIMB-161治療的患者中exa-cel的安全性和有效性。該試驗旨在對輸注exa-cel后的受試者進行長達15年的隨訪。
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