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  上海交通大學(xué)合作浙江大學(xué)發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌潛在治療新策略
  
  2023-07-06 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，上海交通大學(xué)及浙江大學(xué)研究人員共同在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“Efficacy, safety and pharmacokinetics of Unecritinib (TQ-B3101) for patients with ROS1 positive advanced non-small cell lung cancer: a Phase I/II Trial”的研究論文，該研究揭示unecritinib對ROS1陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效、安全性和藥代動力學(xué)。
  
  研究背景
  
  肺癌仍然是全球癌癥死亡的主要原因，約占癌癥總死亡人數(shù)的五分之一(18.0%)，預(yù)計到2022年，肺癌將成為中國和美國男女死亡的主要原因。近期分子靶向治療的顯著進展顯著延長了肺癌患者的生存期，包括EGFR外顯子19缺失和L858R突變，以及ALK和ROS1重排。ROS1癌基因位于6號染色體(6q22)上，編碼原癌基因受體酪氨酸激酶ROS1。該激酶由包含激酶結(jié)構(gòu)域的細胞內(nèi)c端、一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個細胞外n端結(jié)構(gòu)域組成，由融合伙伴蛋白組成激活，這是染色體重排的結(jié)果，染色體重排見于約1% ~ 2%的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。在不同的ROS1融合中，CD74是常見的ROS1融合伙伴，約44%的ROS1重排NSCLC病例存在CD74 - ROS1融合。有趣的是，研究人員之前已經(jīng)注意到，攜帶CD74-ROS1融合的NSCLC患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。對于ALK和ROS1重排導(dǎo)致ALK或ROS1組成性激酶活性的NSCLC，靶向治療已得到充分證實。克唑替尼是一種ALK和ROS1酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，不僅成為ALK陽性NSCLC的標準治療之一，而且是ROS1重排NSCLC患者的優(yōu)選藥物。
  
  Unecritinib (TQ-B3101)是一種靶向ROS1、ALK和c-MET的多tki藥物，是通過吡啶環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾而衍生的克唑替尼衍生物。臨床前研究表明，在實驗對象中，Unecritinib的生物利用度高于克唑替尼(數(shù)據(jù)未發(fā)表)。在攜帶人肺腺癌NCI-H3122細胞的小鼠異種移植中，Unecritinib顯示出比克唑替尼更強的腫瘤生長抑制作用，這可能是由于Unecritinib比克唑替尼對腫瘤組織的暴露更高。
  
  研究過程
  
  研究人員開發(fā)了一種新的TKI, unecritinib，具有良好的藥代動力學(xué)特性和良好的抗腫瘤活性，同時避免或減輕了克唑替尼和entrectinib的特殊毒性。臨床前證據(jù)表明，這種新型的ROS1、ALK和c-MET多激酶抑制劑比克唑替尼具有更高的生物利用度，且具有可接受的毒性特征。研究發(fā)現(xiàn)表明，unecritinib是安全的，并且對攜帶ROS1重排的晚期NSCLC具有良好的活性。
  
  在本試驗中，unecritinib在有ROS1重排的晚期NSCLC患者中顯示出有前景的抗腫瘤活性。值得注意的是，在對ros1陽性的東亞晚期NSCLC15患者進行的OO 12-01研究中，unecritinib的IRC ORR為80.2%，克唑替尼的IRC ORR為71.7%，恩曲替尼的IRC ORR為67.1%，在對STARTRK-1和- 2以及ALKA-372-00121試驗數(shù)據(jù)進行的綜合分析中。unecritinib的DCR達到88.3%，與克唑替尼(88.2%)相當，高于恩曲替尼(75.8%)。在本試驗中，中位PFS為16.5個月;在對STARTRK-1和2以及ALKA-372-00121試驗數(shù)據(jù)進行的綜合分析中，克唑替尼組和恩曲替尼組的中位PFS分別為15.9個月和15.7個月。如臨床前研究所示，unecritinib的高療效至少部分歸因于其在腫瘤組織中的高水平。
  
  準確描述可靶向的致癌改變對非小細胞肺癌的靶向治療至關(guān)重要，臨床實踐指南建議對所有非鱗狀非小細胞肺癌進行治療預(yù)測性生物標志物檢測。之前的研究表明，不同ROS1融合的NSCLC患者對克里唑替尼治療的反應(yīng)不同。在多種ROS1融合中，CD74是常見的ROS1融合伙伴，約44%的ROS1重排NSCLC病例中存在CD74 - ROS1融合。一項回顧性分析顯示，腫瘤中含有CD74-ROS1的患者使用一線克唑替尼的中位PFS明顯短于含有非CD74-ROS1融合的患者(17.0個月vs 21.0個月;p = 0.008)。其他研究人員也注意到克唑替尼對cd74 - ros1陽性患者的療效降低。對于CD74-ROS1融合的患者，使用 entrectinib的ORR為72.9%，高于總體患者群體的ORR(67.1%)。在目前的試驗中，unecritinib在CD74-ROS1重排患者中的ORR為88.9%，這些患者的中位PFS是沒有CD74-ROS1重排患者的兩倍(21.2個月vs 10.1個月)。據(jù)研究人員所知，這是在一項前瞻性臨床研究中在CD74-ROS1重排患者的大樣本中發(fā)現(xiàn)ROS1-TKI具有更高的ORR和更長的PFS。了解 unecritinib是否也能靶向晚期NSCLC ROS1耐藥突變具有重要的臨床意義，但這一答案需要在未來的臨床試驗中進行更大的目標人群驗證。
  
  藥代動力學(xué)特征：unecritinib M的平均血漿濃度-時間曲線
  
  研究意義
  
  總體而言，本研究表明unecritinib具有可接受的安全性，并確定了unecritinib用于ROS1抑制劑無效的晚期NSCLC和其他選定的晚期實體腫瘤患者的臨床益處。值得注意的是，unecritinib對CD74-ROS1重排的NSCLC患者更有效。鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)是晚期NSCLC的常見轉(zhuǎn)移部位和疾病進展的頻繁部位，unecritinib導(dǎo)致了持久的顱內(nèi)腫瘤反應(yīng)，反映了其強大的顱內(nèi)活性。這些發(fā)現(xiàn)強烈支持unecritinib應(yīng)成為攜帶ROS1重排的NSCLC的護理標準之一，特別是那些有基線腦轉(zhuǎn)移或CD74-ROS1融合的患者，并且unecritinib對有ALK重排的NSCLC的進一步臨床發(fā)展是有必要的。
  
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