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  山東大學(xué)聯(lián)合廈門大學(xué)發(fā)文揭秘肝癌治療新靶點(diǎn)
  
  2023-08-15 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，山東大學(xué)研究人員聯(lián)合廈門大學(xué)研究人員在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“Characterization of circSEC11A as a novel regulator of Iodine-125 radioactive seed-induced anticancer effects in hepatocellular carcinoma via targeting ZHX2/GADD34 axis”的論文。該研究報(bào)道了hsa_circ_0000647(circSEC11A)在I-125處理后的肝癌細(xì)胞系和組織中高表達(dá)，并且是I-125誘導(dǎo)的抗癌作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。circSEC11A作為競爭性內(nèi)源性RNA(ceRNA)海綿miR-3529-3p，促進(jìn)鋅指和同源盒2(ZHX2)的表達(dá)，增強(qiáng)I-125誘導(dǎo)的抗癌作用。隨后研究人員進(jìn)行了雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)、RNA下拉、RNA免疫沉淀和熒光原位雜交來驗(yàn)證分子之間的相互作用。然后使用CCK-8、流式細(xì)胞術(shù)、TUNEL、EdU、transwell和傷口愈合實(shí)驗(yàn)檢測抗癌作用。此外，該研究還報(bào)道了ZHX2在轉(zhuǎn)錄上抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)的負(fù)調(diào)控因子GADD34，增強(qiáng)I-125在體內(nèi)和體外誘導(dǎo)的抗癌作用?？傊芯咳藛T通過miR-3529-3p/ZHX2/GADD34軸介導(dǎo)的ERS確定了circSEC11A作為一種新的i -125誘導(dǎo)的肝癌抗癌作用的調(diào)節(jié)因子。因此，circSEC11A可能成為I-125植入的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌(HCC)是中國癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，每年大約有40萬人死于肝癌。在中國，大約55%的HCC患者在診斷時(shí)處于臨床III期或IV期，只有不到30%的患者可以進(jìn)行手術(shù)切除。在這種情況下，介入治療，包括經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(TACE)、經(jīng)皮消融、碘-125 (I-125)放射性粒子植入，在HCC的綜合治療中發(fā)揮重要作用。與傳統(tǒng)外照射治療不同，放射性粒子植入是一種低劑量率持續(xù)組織間照射治療，適形性高，療效持續(xù)。臨床研究表明，I-125粒子植入可使HCC患者TACE術(shù)后兩年生存率從41%提高到59%。然而，由于不同患者HCC組織對I-125的放射敏感性存在差異，放療不敏感HCC患者的治療效果并不理想。因此，在臨床實(shí)踐中調(diào)控I-125對HCC誘導(dǎo)抗癌作用的分子機(jī)制必須明確。
  
  環(huán)狀RNA (circRNA)于20世紀(jì)70年代首次被發(fā)現(xiàn)，由于當(dāng)時(shí)的技術(shù)，它被認(rèn)為是前體RNA剪切錯(cuò)誤的副產(chǎn)物，沒有功能潛力。然而，circrna已被證明參與各種癌癥的發(fā)展，包括HCC、乳腺癌、肺癌和胰腺癌。CircRNAs可以通過多種分子機(jī)制發(fā)揮作用，其中miRNA海綿。雖然有研究揭示了circRNAs在調(diào)節(jié)HCC細(xì)胞凋亡和增殖中的作用，但很少有研究探討circRNAs在i -125誘導(dǎo)的HCC抗癌作用中的功能。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  闡明I-125治療肝癌的分子作用機(jī)制已成為臨床研究的重點(diǎn)，是臨床實(shí)踐中亟待解決的問題。之前的研究揭示了eif2 α誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路在調(diào)節(jié)i -125誘導(dǎo)的抗肝癌作用中的作用。然而，這一通路的上游調(diào)控機(jī)制仍不清楚?；谥暗难芯恳约癱ircRNAs和ZHX2在調(diào)節(jié)放射敏感性中的潛在作用，研究人員進(jìn)行了RNA-seq來鑒定I-125治療后差異表達(dá)的circRNAs和mrna。此外，研究人員還通過ChIP-seq鑒定了ZHX2的潛在靶點(diǎn)，這也與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑有關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)了circSEC11A/miR-3529-3p/ZHX2/GADD34軸在調(diào)節(jié)i -125誘導(dǎo)的肝癌抗癌中的重要作用。
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)低劑量輻射誘導(dǎo)的circMETRN在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)揮致癌作用，并作為miR-4709-3p的海綿調(diào)節(jié)放射敏感性。此外，基于臨床樣本的研究表明，circ_0071662不僅在HCC中表達(dá)下調(diào)并具有作為診斷生物標(biāo)志物的功能，而且與放療抵抗密切相關(guān)。然而，circrna在調(diào)控i -125誘導(dǎo)的抗癌作用中的作用尚未闡明。在本研究中，i -125處理的肝癌細(xì)胞的RNA-seq分析顯示circSEC11A顯著上調(diào)。細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)表明，敲低circSEC11A減弱了i -125在體內(nèi)外對HCC的抗癌作用。此外，由于circSEC11A定位于細(xì)胞質(zhì)，ceRNA網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為是circSEC11A的主要分子機(jī)制。實(shí)驗(yàn)證明miR-3529-3p逆轉(zhuǎn)了circSEC11A在i -125誘導(dǎo)的抗癌作用中的功能。
  
  研究表明，ZHX2可負(fù)調(diào)控AFP、GPC3和H19。在肝癌組織中，由于ZHX2啟動子甲基化，ZHX2的表達(dá)顯著降低，這與腫瘤分化程度呈正相關(guān)。研究表明，在肝癌組織中，ZHX2與MDR1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，且ZHX2可以在轉(zhuǎn)錄水平抑制MDR1的表達(dá)，促進(jìn)肝癌對化療藥物的敏感性。在本研究中，研究人員利用RNA-seq鑒定了I-125處理后ZHX2的差異表達(dá)水平，證實(shí)了I-125在體內(nèi)和體外誘導(dǎo)了ZHX2的上調(diào)。此外，細(xì)胞和動物功能實(shí)驗(yàn)表明，ZHX2增強(qiáng)了i -125誘導(dǎo)的肝癌的抗癌作用。
  
  在本研究中，研究人員通過RNA-和ChIP-seq對NT-RNAi和ZHX2- rnai SMMC7721細(xì)胞進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)GADD34可以使eIF2α去磷酸化并負(fù)調(diào)控eIF2α誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路，是ZHX2的潛在轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)。
  
  本研究中，研究人員首先揭示了circSEC11A和ZHX2在i -125誘導(dǎo)的肝癌抗癌作用中的作用。進(jìn)一步，基于circSEC11A在細(xì)胞質(zhì)中的定位，研究人員預(yù)測miR-3529-3p是circSEC11A的海綿靶點(diǎn)，調(diào)控ZHX2。此外，研究人員通過檢測包括凋亡、增殖和轉(zhuǎn)移在內(nèi)的抗癌表型，以確認(rèn)circSEC11A/miR-3529-3p/ZHX2軸之間的相互作用。基于RNA-和ChIP-seq的富集分析結(jié)果，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的通路在GO和KEGG分析中普遍存在，研究人員進(jìn)一步探討ZHX2的分子調(diào)控機(jī)制。總之，本研究證明了circSEC11A/miR-3529-3p/ZHX2/GADD34軸在i -125誘導(dǎo)的肝癌抗癌中的作用。
  
  ZHX2通過調(diào)節(jié)GADD34促進(jìn)i -125誘導(dǎo)的肝癌的抗癌作用
  
  研究意義
  
  綜上，研究人員證實(shí)circSEC11A和ZHX2不僅在i -125處理的HCC細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，而且還增強(qiáng)了i -125誘導(dǎo)的肝癌抗癌作用。本研究結(jié)果闡明了I-125在HCC中誘導(dǎo)的抗癌作用機(jī)制，為I-125治療HCC的更廣泛臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
  
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