廣西大學發(fā)現(xiàn)肝癌治療新藥 揭示肝癌治療新靶點
近日，廣西大學研究團隊在雜志《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“Sophoridine derivative 6j inhibits liver cancer cell proliferation via ATF3 mediated ferroptosis”的研究論文，該研究首次報道了槐定衍生物6j在體外和體內具有良好的抗肝癌作用?；衔?j通過促進細胞內Fe2+、活性氧(ROS)和MDA的積累誘導肝癌細胞鐵死亡。鐵抑素-1抑制鐵死亡可減輕6j誘導的Fe2+、ROS和MDA的積累，恢復細胞活力。進一步研究發(fā)現(xiàn)，化合物6j可通過內質網應激上調ATF3的表達，通過RNA干擾下調ATF3可減弱6j誘導的鐵死亡和細胞增殖抑制。本研究將為鐵死亡誘導劑的設計和抗肝癌藥物的開發(fā)提供新的思路。
研究背景
肝癌是癌癥相關死亡的第四大常見原因，每年死亡病例超過83萬例。肝細胞癌(HCC)、肝內膽管癌(ICC)和HCC-ICC混合型是肝癌的主要類型。目前肝癌的治療主要包括手術治療、放化療、靶向治療和免疫治療。手術治療是早期肝癌患者的較佳治療策略。然而，大多數(shù)患者被診斷為晚期，失去了手術的較佳機會。全身放療毒副作用較大，而傳統(tǒng)化療藥物(5-氟尿嘧啶、順鉑、阿霉素、吉西他濱)臨床效果較差。雖然靶向治療藥物已經取得了一定的臨床療效，但目前只有索拉非尼和樂伐替尼作為一線靶向藥物上市治療晚期肝癌患者，且患者容易出現(xiàn)耐藥。免疫療法已經成為一種很有前途的治療方法。然而，肝癌患者對免疫治療的總體應答率不到30%。盡管肝癌的治療已經取得了很大的進展，但諸如耐藥性、可供患者選擇的藥物很少、副作用大等問題仍然是主要的障礙。因此，開發(fā)肝癌新藥具有重要意義。
鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質過氧化引起的非凋亡性壞死性細胞死亡。內質網(Endoplasmic reticulum, ER)作為細胞中膜脂質豐富的細胞器之一，對鐵死亡的啟動至關重要。營養(yǎng)缺乏、缺氧、細胞鈣穩(wěn)態(tài)失衡、化療等因素均可誘發(fā)內質網應激。大量研究表明，在多種疾病中，內質網應激可促進鐵死亡。近年來，鐵死亡被報道在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡可以降低腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的獲得性耐藥性。在腫瘤細胞中誘導鐵死亡可以增強免疫治療的效果。在腫瘤治療中，鐵死亡還介導了放療和免疫治療之間的協(xié)同作用。這些結果表明，鐵死亡是一個潛在的靶點，藥物ATF3可能是腫瘤治療的一種選擇。
在前期研究中，研究人員合成了一系列槐甾醇的衍生物，其中衍生物6j在不影響Top I活性的情況下，對肝癌、肺癌和鼻咽癌表現(xiàn)出較強的細胞毒性作用，表明6j可能有一種替代的抗癌機制。本研究旨在探討6j的抗肝癌作用及其機制。
研究過程及發(fā)現(xiàn)
細胞死亡與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。在腫瘤細胞中，抑制凋亡的蛋白(如Mcl-1和Bcl-2)被選擇性上調，而促進凋亡的分子(如p53和Bax)被突變或下調，導致腫瘤細胞對凋亡不敏感。從形態(tài)學和機制上看，鐵死亡不同于細胞凋亡，細胞凋亡的特征是細胞內Fe2+、ROS和脂質過氧化的積累。腫瘤細胞對鐵死亡更為敏感，誘導癌細胞鐵死亡是一種很有前途的癌癥治療策略。多種臨床已使用或具有較強臨床轉化潛力的藥物均可誘導鐵死亡，如索拉非尼、拉帕替尼、扎西他濱、納拉替尼等。因此，開發(fā)鐵死亡誘導劑具有重要的研究意義和臨床價值。
在本研究中，研究人員報道了一種槐定衍生化合物6j在肝癌細胞中作為鐵死亡誘導劑。與母體化合物槐定的IC50值大于5 mM相比，6j具有顯著的抗肝癌作用，IC50值小于10 μM。在機制上，6j通過誘導鐵死亡發(fā)揮其抗增殖作用，而鐵死亡對槐定誘導的增殖抑制沒有作用。本研究為設計基于槐定結構的鐵死亡誘導劑提供了思路。
化合物6j抑制腫瘤生長
既往研究表明，ATF3可以抑制肝癌的發(fā)生和發(fā)展。同時，ATF3被報道為藥物性鐵死亡的關鍵介質。研究結果提示ATF3是肝癌的潛在靶點和鐵死亡的關鍵介質。基于ATF3開發(fā)鐵死亡誘導劑具有良好的應用前景。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)槐定衍生物6j可以通過內質網應激上調肝癌細胞ATF3的表達。敲除ATF3可消除6j誘導的鐵死亡和增殖抑制。數(shù)據(jù)進一步揭示了ATF3在鐵死亡中的作用，并證明ATF3是誘導鐵死亡藥物設計的一個有希望的靶點。
研究意義
綜上所述，研究人員報道了槐定堿衍生物6j，它通過ATF3介導的鐵死亡表現(xiàn)出強大的抗肝癌作用。研究結果表明，通過6j上調ATF3可能是治療肝癌的潛在有效方法。
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