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  復(fù)旦大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)治療肝癌的”一石二鳥(niǎo)”的新策略
  
  2023-09-18 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月14日，復(fù)旦大學(xué)研究人員在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為”P(pán)GAM1 Inhibition Promotes HCC Ferroptosis and Synergizes with Anti-PD-1 Immunotherapy”。本研究中，研究人員通過(guò)多個(gè)HCC數(shù)據(jù)集的生物信息學(xué)算法發(fā)現(xiàn)磷酸甘油酸變位酶1 (PGAM1)是一個(gè)新的免疫代謝靶點(diǎn)。PGAM1在肝細(xì)胞癌中高表達(dá)，與預(yù)后差和免疫治療反應(yīng)差相關(guān)。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，靶向PGAM1抑制HCC細(xì)胞生長(zhǎng)，并通過(guò)降低酶活性促進(jìn)CD8+ t細(xì)胞的浸潤(rùn)。機(jī)制上，抑制PGAM1通過(guò)誘導(dǎo)能量應(yīng)激和ros依賴性AKT抑制下調(diào)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(LCN2)促進(jìn)肝癌細(xì)胞鐵死亡，并可下調(diào)程序性死亡受體1配體1 (PD-L1)。此外，一種變構(gòu)PGAM1抑制劑(KH3)在病人來(lái)源的異種移植(PDX)模型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，并在皮下和原位肝癌模型中增強(qiáng)了抗pd -1免疫治療的療效。綜上所述，研究結(jié)果表明PGAM1抑制通過(guò)促進(jìn)鐵凋亡和CD8+ t細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)揮抗腫瘤作用，并可與抗pd -1免疫治療協(xié)同作用。靶向PGAM1有望成為一種“一石二鳥(niǎo)”的肝癌治療新策略。
  
  研究背景
  
  肝癌是第六大常見(jiàn)的癌癥，有905677例新發(fā)病例，是第三大致命的惡性腫瘤，2020年全球有830180例新發(fā)死亡;75%-85%的肝癌是肝細(xì)胞癌(HCC)。腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)代謝重編程和發(fā)展免疫抑制微環(huán)境來(lái)促進(jìn)其生存。選擇一個(gè)具有抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增強(qiáng)抗腫瘤免疫雙重作用的靶點(diǎn)似乎是一個(gè)合理的策略。近期，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的臨床試驗(yàn)，例如抗程序性死亡1 (PD-1)抗體，在一些HCC患者中顯示出前所未有的反應(yīng)。然而，只有有限數(shù)量的患者對(duì)免疫療法有反應(yīng)，并且在HCC中沒(méi)有預(yù)測(cè)反應(yīng)的生物標(biāo)志物。免疫治療反應(yīng)性可歸因于多種因素，包括腫瘤細(xì)胞的異常代謝和效應(yīng)t細(xì)胞的有限浸潤(rùn)。因此，臨床迫切需要提高ICI的免疫治療效果，并尋找新的HCC患者聯(lián)合治療方案。深入探討肝細(xì)胞癌的異常代謝和免疫抑制一直是一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題。
  
  磷酸甘油酸突變酶1 (Phosphoglycerate mutase 1, PGAM1)在包括HCC在內(nèi)的多種人類癌癥中異常過(guò)表達(dá)，并通過(guò)其代謝機(jī)制在癌癥代謝和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。PGAM1主要被認(rèn)為是一種糖酵解酶，它催化3-磷酸甘油酸(3-PG)轉(zhuǎn)化為2-磷酸甘油酸(2-PG)，并協(xié)調(diào)生物合成途徑，包括戊糖磷酸途徑和絲氨酸合成途徑。除了糖酵解調(diào)節(jié)外，PGAM1的其他致癌作用近期已被認(rèn)識(shí)和探索。例如，PGAM1可以通過(guò)代謝依賴性調(diào)節(jié)dNTP庫(kù)促進(jìn)DNA修復(fù)中的同源重組。除了這種代謝功能外，PGAM1還可以通過(guò)與α -平滑肌肌動(dòng)蛋白(ACTA2)相互作用促進(jìn)癌細(xì)胞遷移，而不依賴于其典型的酶活性。
  
  研究過(guò)程及發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員應(yīng)用高通量質(zhì)細(xì)胞術(shù)來(lái)破譯PGAM1抑制后原位免疫景觀的變化。靶向肝癌細(xì)胞中的PGAM1可以通過(guò)炎性TME將“冷”腫瘤重新編程為“熱”腫瘤，從而有利于功能性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(ctl)的浸潤(rùn)。研究人員篩選出PGAM1作為一個(gè)關(guān)鍵的糖代謝基因和HCC患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。研究結(jié)果證實(shí)，PGAM1沉默以鐵死亡依賴的方式抑制肝癌細(xì)胞的體外增殖和體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，并增強(qiáng)CD8+ t細(xì)胞的浸潤(rùn)。研究人員發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)PGAM1缺陷的HCC腫瘤中，靶向鐵死亡逆轉(zhuǎn)了CD8+ t細(xì)胞浸潤(rùn)的促進(jìn)作用，而不是其他T細(xì)胞浸潤(rùn)。本研究推測(cè)了幾種可能的機(jī)制，包括DAMPs的趨化和PD-L1的下調(diào)。
  
  研究表明，白血病抑制因子受體(LIFR)-NF-κB-LCN2軸參與了肝癌的發(fā)生和鐵死亡敏感性。另一項(xiàng)研究表明，核蛋白1，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(NUPR1)介導(dǎo)的LCN2表達(dá)通過(guò)減少鐵蓄積和隨后的氧化損傷來(lái)抑制鐵死亡。研究人員探索了抑制PGAM1降低LCN2表達(dá)的機(jī)制。
  
  前期研究表明PGAM1抑制劑可誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞產(chǎn)生ROS，進(jìn)而抑制p-AKT，去抑制細(xì)胞增殖?；谶@些證據(jù)，研究人員闡明了靶向PGAM1通過(guò)能量應(yīng)激/ ROS依賴的AKT抑制LCN2的表達(dá)。
  
  本研究將催化失活的H186R和缺乏ACTA2關(guān)聯(lián)的Δ201-220突變體分別轉(zhuǎn)染到穩(wěn)定敲除PGAM1的細(xì)胞中。研究人員發(fā)現(xiàn)抑制PGAM1可降低AKT表達(dá)并優(yōu)化免疫微環(huán)境，這主要是通過(guò)降低酶活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。雖然目前的研究結(jié)果表明PGAM1抑制介導(dǎo)的CD8+ t細(xì)胞浸潤(rùn)的促進(jìn)可能依賴于鐵下垂，但需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究鐵下垂的免疫原性機(jī)制。
  
  本研究具臨床意義的發(fā)現(xiàn)是探索了克服ICB耐藥的創(chuàng)新策略。KH3在合作研究團(tuán)隊(duì)之前的研究中被確定為PGAM1活性的變構(gòu)抑制劑。在多個(gè)臨床前模型中，其治療胰腺癌的療效已得到證實(shí)。研究結(jié)果證實(shí)，在多個(gè)臨床前模型中，KH3是一種有效的抗HCC治療藥物。研究人員證實(shí)，KH3不僅可以通過(guò)誘導(dǎo)鐵凋亡來(lái)抑制HCC的進(jìn)展，其效果不遜于索拉非尼，而且還可以通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫將免疫冷轉(zhuǎn)化為炎癥腫瘤，這可能使HCC對(duì)抗pd -1阻斷敏感。近期，一些研究報(bào)道了鐵下垂與HCC進(jìn)展和抗腫瘤免疫有關(guān)。另一項(xiàng)研究報(bào)道，靶向xct介導(dǎo)的鐵凋亡和巨噬細(xì)胞的促瘤極化對(duì)HCC有效，并增強(qiáng)抗pd -1/L1應(yīng)答的療效。此外，研究人員還考慮了KH3的潛在毒性或其他副作用。另外，研究人員在接受抗pd -1免疫治療的HCC患者中評(píng)估了PGAM1表達(dá)的臨床意義，在無(wú)應(yīng)答者中發(fā)現(xiàn)了更高的PGAM1表達(dá)。
  
  KH3在PDX模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用，并與PD-1阻斷免疫治療協(xié)同作用
  
  研究意義
  
  綜上所述，研究人員首次證實(shí)了靶向PGAM1不僅可以通過(guò)能量應(yīng)激/ ros依賴性AKT/LCN2軸降解促進(jìn)鐵凋亡來(lái)抑制HCC生長(zhǎng)，還可以下調(diào)PD-L1，從而增強(qiáng)CD8+ t細(xì)胞介導(dǎo)的強(qiáng)大抗腫瘤免疫，并與抗pd -1免疫治療協(xié)同作用。這些結(jié)果表明，考慮到HCC的異常代謝和免疫狀態(tài)，PGAM1可能是一個(gè)“一石二鳥(niǎo)”的潛在藥物靶點(diǎn);因此，這種方法可以解決癌癥免疫治療中的一個(gè)主要臨床難題。
  
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