通常來說，一款藥物的獲批建立在積極的臨床試驗結(jié)果之上。當(dāng)臨床試驗數(shù)據(jù)足以證明一款藥物的療效和安全性，監(jiān)管機構(gòu)便會作出批準(zhǔn)其上市的決定。
不過，并非所有經(jīng)監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的藥物都是無可爭議的，而大多數(shù)有爭議的情況都是出現(xiàn)在研藥物的臨床結(jié)果積極但患者獲益不夠明顯，還有比較少見的情況是臨床結(jié)果瑕疵多甚至消極，但FDA還是出于某種考慮做出批準(zhǔn)決定。在此，盤點6項有爭議的批準(zhǔn)，以供參考。
藥物：帕羅伐?。╬alovarotene）
公司：益普生
疾?。哼M行性肌肉骨化癥（FOP）
益普生曾兩度在美提交帕羅伐汀的上市申請，第一次是在2021年5月，但時隔3個月后便主動撤回，第二次是在2022年6月，審評期間又兩次被要求提交補充資料。2023年6月，內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會（EMDAC）以10:4的票數(shù)肯定了帕羅伐汀的有效性，并以11:3的票數(shù)同意帕羅伐汀用于治療FOP的獲益大于風(fēng)險。
帕羅伐汀的申報材料包括一項多中心、開放標(biāo)簽的單臂III期臨床試驗（MOVE研究）的數(shù)據(jù)。該研究共納入107例患者，旨在評估帕羅伐汀作為慢性或突發(fā)治療方案用于縮小FOP患者的新異位骨化（HO）體積的有效性及其安全性。慢性治療組患者需接受每日1次5mg的帕羅伐汀治療，持續(xù)24個月；突發(fā)治療組患者需先接受每日1次20mg的帕羅伐汀治療，持續(xù)4周，然后接受每日1次10mg的帕羅伐汀治療，持續(xù)8周。研究的主要終點為新HO體積的變化值。
事后分析結(jié)果顯示，與自然史研究（n=97）中未經(jīng)治療的患者（23318mm3) 相比，接受帕羅伐汀治療的患者（n=98）的年化新HO體積（8821mm3)減少了62% (p=0.0292)?？傮w而言，29.3%的患者報告了至少1次的嚴(yán)重不良事件（SAE），包括在基線水平處骨骼未成熟的患者中有27.1%出現(xiàn)骨骺過早閉合（PPC）或骨骺疾病。常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）包括皮膚和皮下組織疾?。?7%）、胃腸道疾?。?7.8%）以及感染（74.7%）。
藥物：SRP-9001（delandistrogene moxeparvovec）
公司：Sarepta Therapeutics
疾病：杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）
SRP-9001的上市申請材料僅包含早期臨床研究的有效性和安全性數(shù)據(jù)。在II期SRP-9001-102研究（n=41）中，4-5歲DMD患兒的運動能力未顯著改善，但6-7歲DMD患兒的運動能力顯著改善。在I期SRP-9001-103研究隊列1（n=20）中，4-8歲DMD患兒的運動能力相比基線有所改善。基于這些結(jié)果，Sarepta向FDA申請的SRP-9001適用人群是4-5歲攜帶抗肌萎縮蛋白基因突變的非臥床兒科DMD患者。
雖然SRP-9001的II期研究未能達到主要終點，但是細胞、組織和基因治療咨詢委員會（CTGTAC）仍然以8:6的票數(shù)贊成加速批準(zhǔn)SRP-9001。
為了給監(jiān)管機構(gòu)和患者一個交代，Sarepta開展了一項新的I/II期研究以再次驗證SRP-9001的有效性和安全性，這項研究預(yù)計將在2026年4月完成。
藥物：tofersen
公司：渤健
疾?。杭∥s側(cè)索硬化癥（ALS）
2021年10月，渤健宣布tofersen治療超氧化物歧化酶1（SOD1）突變所致ALS的III期VALOR研究未達到主要終點，即tofersen組患者的修訂版ALS硬化功能評定量表（ALSFRS-R）評分相比安慰劑組未顯著改善（p=0.97）。不過，渤健仍然在一年后提交了tofersen的上市申請。
渤健方認(rèn)為，VALOR研究在生物活性和臨床功能方面的多項次要終點和探索性終點均證明SOD1-ALS患者的疾病進展有減緩的趨勢。此外，渤健在對數(shù)據(jù)進行綜合分析后發(fā)現(xiàn)，早期使用tofersen不僅能持續(xù)降低患者的神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NfL，神經(jīng)元退行性病變的標(biāo)志物之一）水平，還能降低SOD1蛋白水平。
因此，渤健提出NfL可作為替代終點證明tofersen的療效。今年3月，周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會（PCNSDAC）在會議上提出了兩點顧慮：①NfL水平降低與ALSFRS-R評分之間存在相關(guān)性，但變化幅度很?。虎赩ALOR研究沒有提供臨床結(jié)果有利的證據(jù)，無法評估是否可以通過生物標(biāo)志物預(yù)測ALS患者的疾病緩解情況。對此，渤健表示正在開展一項確證性研究以進一步評估tofersen的療效，該研究預(yù)計將于2027年獲得詳細數(shù)據(jù)。
tofersen所針對的SOD1-ALS是ALS的一種罕見遺傳性形式，僅占全球約16.8萬ALS病例的2%，大多患者疾病進展迅速，發(fā)病后生存期不超過3年。
藥物：阿杜卡尼單抗（aducanumab）
公司：渤健&衛(wèi)材
疾病：阿爾茲海默病
阿杜卡尼單抗（aducanumab）是阿爾茲海默病領(lǐng)域批準(zhǔn)的一款生物創(chuàng)新藥，也是該領(lǐng)域近二十年來批準(zhǔn)的一款創(chuàng)新藥，它的批準(zhǔn)同樣頗具爭議。
2019年3月，阿杜卡尼單抗的兩項III期研究（EMERGE和ENGAGE）未達到臨床癡呆評定量表綜合項（CDR-SB）評分顯著改善的主要終點。7個月后，渤健和衛(wèi)材對研究數(shù)據(jù)重新進行了分析，發(fā)現(xiàn)EMERGE研究的高劑量組（10mg/kg）其實達到了主要終點，于是一年后阿杜卡尼單抗加入了申請上市的隊伍。
2020年11月，PCNSDAC以高票數(shù)反對阿杜卡尼單抗的有效性，但該藥物仍然在2021年6月被FDA準(zhǔn)予上市。與美國市場境遇不同的是，渤健選擇放棄阿杜卡尼單抗的歐盟市場，因其認(rèn)為現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法獲得CHMP以及EMA的認(rèn)同……
藥物：蘆比替定（lurbinectedin）
公司：Jazz Pharmaceuticals
疾?。盒〖毎伟⊿CLC）
2019年6月，蘆比替定單藥（3.2mg/m2）二線治療小細胞肺癌（SCLC）的II期研究達到主要終點，總?cè)巳旱目陀^緩解率（ORR）達到35.2%。2020年6月，蘆比替定憑借II期研究的數(shù)據(jù)獲得FDA加速批準(zhǔn)。不幸的是，同年12月，蘆比替定（2.0mg/m2）聯(lián)合多柔比星治療SCLC的III期研究（ATLANTIS）未達到主要終點。
公眾因此請愿將蘆比替定撤市，但FDA認(rèn)為這兩項研究的劑量不一致，較低的治療劑量可能是ATLANTIS研究結(jié)果不理想的原因，況且此前蘆比替定是作為單藥方案獲批，因此FDA并未撤回其批準(zhǔn)決定。
FDA對請愿書的回復(fù)
為了回應(yīng)公眾的質(zhì)疑和FDA的支持，Jazz開展了蘆比替定單藥（3.2mg/m2）二線治療SCLC的確證性III期臨床試驗（LAGOON），并且在研究中也設(shè)置了一個蘆比替定（2.0mg/m2）聯(lián)用伊立替康組。除此之外，Jazz聯(lián)合羅氏開展了蘆比替定+阿替利珠單抗作為SCLC一線后維持治療方案的III期IMforte研究。未來蘆比替定的命運究竟是何走向，答案可能將在2025年揭曉。
藥物：匹莫范色林（pimavanserin）
公司：Acadia&益普生
疾?。号两鹕【癫?/span>
匹莫范色林是一款5-羥色胺受體2A（5-HT2A）反向激動劑，憑借一項III期研究的積極數(shù)據(jù)在2016年4月獲FDA批準(zhǔn)上市。在該研究中，患者接受匹莫范色林治療后，其帕金森病精神病陽性癥狀評估量表（SAPS-PD，包含9個子指標(biāo)）總分相比安慰劑組顯著降低（-5.79 vs. -2.73；p=0.001）。其實這項研究并沒有明確證明匹莫范色林可以有效改善帕金森病精神病患者的幻覺和妄想癥狀，但FDA考慮到這種疾病目前沒有治療選擇，還是決定先批準(zhǔn)其上市。
第二年，匹莫范色林便遭遇雙重打擊，兩項旨在進一步驗證該藥物對帕金森病精神病患者的幻覺和妄想癥狀改善效果的III期研究未達主要終點。更為嚴(yán)重的是，F(xiàn)DA對匹莫范色林的上市后臨床實踐數(shù)據(jù)進行審查后發(fā)現(xiàn)，上百人疑似因服用這款藥物而死亡，但終在衡量臨床需求和藥物風(fēng)險的天平后未令其撤市。
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