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  復旦大學余科團隊發(fā)現KRAS突變非小細胞肺癌重要耐藥機制
  
  2024-01-16 來源：轉化醫(yī)學網
  
  
  
  近日，復旦大學藥學院余科團隊在期刊《Oncogene》上在線發(fā)表題為“Tissue factor overexpression promotes resistance to KRAS-G12C inhibition in non-small cell lung cancer”的研究論文,研究確定了TF作為KRAS-G12C抑制的一種新的重要耐藥機制。由于TF-ADC已在各種癌癥治療中展示出臨床療效，TF靶向療法值得進一步研究，以逆轉KRAS突變非小細胞肺癌中的藥物耐藥性。
  
  研究背景
  
  KRAS是常見的致癌驅動基因之一，包括肺癌在內的多種惡性腫瘤中都存在。大約25%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者攜帶突變的KRAS基因（KRASmut），其中KRAS-G12C是肺腺癌（LUAD）中常見的類型。
  
  組織因子（TF），也稱凝血因子III，是一種跨膜單鏈糖蛋白，由263個氨基酸殘基組成。TF的生理作用是在組織受損時啟動外源性凝血級聯(lián)反應。雖然TF對正常止血功能至關重要，但其激活可以極大地促進癌癥的惡性行為。
  
  腫瘤微環(huán)境（TME）在治療結果中扮演著越來越重要的角色。在許多情況下，治療耐藥性是由腫瘤細胞和腫瘤與TME之間的相互作用引起的。TME包含多種免疫細胞，其中腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）在幾乎所有惡性腫瘤中豐富。
  
  研究進展
  
  HuSC1-39或MTI-31在體內克服KRAS抑制劑耐藥性的功效顯著，腫瘤微環(huán)境（TME）的重塑可能參與其中。腫瘤微環(huán)境中富含腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）。大多數TAMs是促進腫瘤生長的M2型巨噬細胞，而抑制腫瘤生長的M1型巨噬細胞則是少數。CSF1是主要由腫瘤產生的因子，負責M2型巨噬細胞的招募。
  
  雖然總的巨噬細胞（F4/80+）水平并沒有受到很大影響，但M2型巨噬細胞（F4/80+CD206+）和CSF1的數量顯著減少，激活的M1型巨噬細胞（F4/80+/CD86+）在HuSC1-39或MTI-31處理的腫瘤中增加。在TF敲除的腫瘤中也觀察到這種促進M1型巨噬細胞的機制。
  
  通過免疫熒光法的展示，治療HuSC1-39、MTI-31或TF敲除的腫瘤中，TNF-α分泌量顯著增加。與MRTX849的聯(lián)合治療進一步減少了腫瘤內M2型巨噬細胞，表現出更強的M1型巨噬細胞表型，并具有較高水平的TNF-α。綜上所述，HuSC1-39和MTI-31通過改變M2/M1巨噬細胞比例和激活M1型巨噬細胞功能來克服KRAS抑制劑的耐藥性。這些數據進一步支持mTORC2-TF軸在KRAS突變腫瘤的疾病進展和治療耐藥性中的重要性。
  
  研究結果
  
  綜上所述，研究確定了TF作為KRAS-G12C抑制的一種新的重要耐藥機制。由于TF-ADC已在各種癌癥治療中展示出臨床療效，TF靶向療法值得進一步研究，以逆轉KRAS突變非小細胞肺癌中的藥物耐藥性。
  
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