南京醫(yī)科大學孫躍明/彭雯團隊發(fā)現結腸癌治療新策略
近日，南京醫(yī)科大學孫躍明/彭雯研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“The Uridylyl Transferase TUT7-Mediated Accumulation of Exosomal miR-1246 Reprograms TAMs to Support CRC Progression”。為了深入了解巨噬細胞極化的機制，研究人員設計了一種能夠模擬腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)中TAMs的復雜結構的共培養(yǎng)系統(tǒng)來培養(yǎng)巨噬細胞。RNA-seq分析表明，外源性miR-1246在轉錄后水平調節(jié)TAMs的極化，強調了NLRP3在巨噬細胞極化中的關鍵作用。本研究發(fā)現強調了外泌體miR-1246作為巨噬細胞重編程觸發(fā)器的重要性，并揭示了其在TIME中增強存在的新機制。
研究背景
結直腸癌(CRC)是中國常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率有所上升。手術干預是目前治療結直腸癌的主要方法，但對于晚期或轉移病例的患者，手術干預往往不能取得滿意的結果，因為多達30%的患者在手術治療后長期復發(fā)或轉移。
近年來，免疫治療作為一種有前途的替代治療方法，為手術獲益甚微的患者帶來了希望。然而，缺乏有效的治療靶點一直阻礙了其廣泛應用。免疫治療的核心是腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)的概念，該微環(huán)境為癌癥的進展提供了“沃土”。免疫細胞，特別是腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)，或T細胞，通過與鄰近癌細胞交換和傳遞物質和信息，構成了TIME的關鍵組成部分。
研究進展
為了評估外泌體對巨噬細胞極化的影響，研究人員從HCT116細胞中提取的外泌體處理M0巨噬細胞和細胞誘導的TAMs，并指定磷酸鹽緩沖液(PBS)作為對照。正如預期的那樣，與對照組相比，外泌體處理的巨噬細胞中M2標志物的表達顯著增加。這些結果得到了流式細胞術分析的進一步支持，流式細胞術分析顯示cd206陽性細胞的數量增加。為了確定外泌體暴露的巨噬細胞在CRC細胞發(fā)育中的作用，研究人員評估了CRC細胞在體外的增殖和遷移。結果表明，與對照組相比，外泌體處理的巨噬細胞增強了CRC細胞的增殖和遷移。這些發(fā)現證實了CRC細胞來源的外泌體在體外調節(jié)巨噬細胞極化。
由于巨噬細胞的表型轉化調節(jié)癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力，研究人員試圖研究miR-1246誘導的巨噬細胞對CRC進展的影響。研究結果表明外泌體miR-1246促進TAMs的極化，從而促進癌細胞的增殖、遷移和侵襲。
miR-1246誘導的巨噬細胞促進CRC進展
研究結論
總之，本研究強調了CRC細胞和巨噬細胞在TIME中的串擾。通過外泌體miR-1246的轉移，腫瘤細胞將巨噬細胞重編程為一種腫瘤支持型，部分是通過抑制NLRP3的表達實現。研究結果表明，在CRC細胞中催化RNU2-1尿苷化以促進衰亡的TUT7的上調增加了外泌體miR-1246，這是通過hnRNPA2B1分選實現的。本研究揭示了巨噬細胞極化的新調節(jié)軸，并有可能成為CRC的一種新治療策略。
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