新靶點！上海交大發(fā)文：揭示腎細胞癌治療新策略
2月19日，上海交通大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“Fumarate induces LncRNA-MIR4435-2HG to regulate glutamine metabolism remodeling and promote the development of FH-deficient renal cell carcinoma”的研究論文，本研究中，研究人員分析了FH缺陷腎癌樣本中的LncRNA和mRNA的表達譜，發(fā)現(xiàn)與ccRCC相比，LncRNA- mir4435 - 2GH在FH缺陷腎癌中特異性地高表達。體外實驗表明，MIR4435-2HG受富馬酸鹽通過組蛋白去甲基化調控，該基因的缺失可抑制谷氨酰胺代謝。實驗還表明，GLS1抑制劑CB-839能顯著抑制PDX腫瘤模型的生長。研究人員發(fā)現(xiàn)GLS1是該腫瘤的治療靶點，MIR4435-2HG可作為藥物敏感性標志物。
研究背景
細胞增殖異常是腫瘤發(fā)生發(fā)展的基本特征，腫瘤代謝異常也是這一特征的基本表現(xiàn)。眾所周知，在腎細胞癌(RCC)的發(fā)生發(fā)展過程中，參與RCC代謝相關反應的基因有數(shù)十個，包括對微環(huán)境中氧的感知、鐵的攝取以及營養(yǎng)物質的攝取和利用等，其中與葡萄糖代謝相關的重要的基因是TCA循環(huán)中富馬酸水解酶(FH)和琥珀酸脫氫酶(SDH)的三羧酸調節(jié)。遺傳性平滑肌瘤病腎細胞癌(HLRCC)是一種具有FH基因胚系功能缺失突變的更具侵襲性的腎癌。
富馬酸被證明在細胞轉化和腫瘤發(fā)生中起關鍵作用。據報道，富馬酸鹽還可以作為表觀遺傳調節(jié)劑發(fā)揮作用。長鏈非編碼RNA (Long non-coding RNA, LncRNA)是一類長度大于200nt且不具備編碼蛋白質能力的RNA，也屬于表觀遺傳的范疇。近年來，隨著代謝組學的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)LncRNA與腫瘤細胞代謝之間的串擾與腫瘤的進展和轉移密切相關，探索它們之間的內在聯(lián)系非常重要。然而，LncRNA在FH缺陷型腎癌中的代謝調控及促進其惡性進展的具體機制尚不明確，需要進一步研究。
研究進展
為了找出FH缺陷RCC中特異性的致癌LncRNA，研究人員檢測了3對FH缺陷RCC樣本和配對正常組織中LncRNA和mRNA的全基因組表達。另外，4例透明細胞RCC (ccRCC)患者的腫瘤和癌旁標本作為對照。研究人員發(fā)現(xiàn)LncRNA-MIR4435-2HG在FH缺陷的RCC中特異性高表達，而不是在ccRCC中。研究人員還證明，MIR4435-2HG的高表達與pRCC患者的晚期腫瘤分期和較差的生存率顯著相關。此外，體外和體內實驗表明，MIR4435-2HG通過促進STAT1/GLS1信號通路，在谷氨酰胺代謝重塑和癌癥發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用，提示通過特異性抑制劑CB-839靶向GLS1可能是治療FH缺陷RCC的一種有前景的治療策略。
本研究示意圖
研究結論
結合以往體外和體內數(shù)據，研究人員認為富馬酸鹽通過抑制組蛋白去甲基化酶活性激活谷氨酰胺代謝相關酶，從而導致谷氨酰胺代謝重塑。研究表明，GLS1與腫瘤增殖和血管生成有重要關系。目前，幾種GLS1抑制劑已用于腫瘤治療相關的臨床試驗，并顯示出一定的腫瘤抑制作用，包括淋巴瘤、胰腺癌和乳腺癌，但在FH缺乏的RCC中，谷氨酰胺代謝及相關抑制劑的研究尚未得到很好的報道?；谝酝鶖?shù)據，研究人員認為谷氨酰胺代謝的重塑在FH缺陷RCC的發(fā)展中也起著重要作用，GLS1抑制劑(如CB-839)的應用可能使這些患者受益。MIR4435-2HG將成為GLS1靶向治療的重要藥敏標志物。
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