侖伐替尼+“抗PD1”聯合治療！復旦學者發(fā)布肝癌治療新策略
2024年2月27日，復旦大學研究人員在期刊《Cell Reports》上發(fā)表題為“Proteomic and metabolomic features in patients with HCC responding to lenvatinib and anti-PD1 therapy”的研究論文，研究分析了與抗 PD1/侖伐替尼聯合治療反應相關的血漿和組織突變譜的蛋白質組學和代謝組學特征。
研究背景
肝癌是全球第六大常見癌癥和第四大致命癌癥。根據 GLOBALCAN 的統計數據，2018 年報告了 840,000 例新發(fā)肝癌病例，其中 780,000 例死亡。肝細胞癌 （HCC） 占原發(fā)性肝癌病例的 75%-85%。在早期發(fā)現的病例中，手術切除或肝移植是主要的治療選擇。然而，對于晚期、轉移性或局部復發(fā)性肝癌，由于腫瘤細胞分散或對殘余肝臟不耐受，手術切除可能不是可行的選擇。
近期，與單一療法相比，TKI 和免疫檢查點抑制劑 （ICI） 的聯合療法在治療多種人類癌癥方面顯示出優(yōu)越的治療效果。在一項開放標簽的多中心Ib期試驗中，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗在uHCC中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，中位總生存期（OS）為22個月。在中國進行的一項隨機、開放標簽的 2-3 期試驗中，信迪利單抗（一種 PD1 抑制劑）聯合貝伐珠單抗生物類似藥 （IBI305） 在治療乙型肝炎病毒 （HBV） 相關 uHCC 的一線治療中取得了顯著優(yōu)于索拉非尼的 OS 和無進展生存期 （PFS）。與索拉非尼單藥治療相比，PD-L1靶向藥物阿替利珠單抗與靶向VEGF的貝伐珠單抗聯合使用可產生更好的OS和PFS結局。在 uHCC 患者中，TKI/ICI 聯合治療是一種有效的轉化療法，可在進一步治療前減輕腫瘤負荷。機制研究表明，侖伐替尼阻斷FGF受體4，下調腫瘤PD-L1水平和Treg分化，提高抗PD1療效。
由于癌癥的異質性，患者對單藥治療或聯合治療的反應差異很大，只有部分患者從此類治療中獲益。CD274、效應特征和瘤內CD8+ T細胞密度的高表達預示著更好的預后，而高Treg-to-effectorT細胞（Teff）比率以及GPC3和AFP的表達表明抗PD-L1（阿替利珠單抗）和抗VEGF（貝伐珠單抗）治療HCC的結果更差。ZFP64 水平升高的 HCC 患者對抗 PD1 治療耐藥。在uHCC中，需要非侵入性生物標志物來預測反應和臨床決策。炎癥評分，包括淋巴細胞與單核細胞比值 （LMR）、中性粒細胞與淋巴細胞比值 （NLR） 和血小板與淋巴細胞比值 （PLR），已被評估為對 ICI 或侖伐替尼單藥治療反應的非侵入性標志物。然而，這些炎癥評分在實踐中實現穩(wěn)健和一致的性能方面存在局限性。
對于抗PD1/抗VEGF的聯合治療，血清細胞因子分析顯示，高血清CD137預示著uHCC的更好反應。據報道，對于侖伐替尼/抗 PD1 聯合治療，血漿纖維蛋白原可預測 uHCC 疾病進展的風險。然而，盡管有這些發(fā)現，但與侖伐替尼/抗PD1治療敏感性相關的血清蛋白質組學和代謝組學特征的全球特征仍有待探索。
研究結果
本研究，我們發(fā)現應答者具有更好的總體生存期和無進展生存期，以及高腫瘤突變負荷和特殊的體細胞變異。我們分析了來自肝細胞癌 （HCC; n = 51） 和正常對照組 （n = 15） 患者的 82 份血漿樣本的蛋白質組和代謝組，揭示了個體差異大于治療差異。應答者在替代/凝集素補體途徑中表現出增強的活性和更高水平的溶血磷脂酰膽堿 （LysoPC），預示著良好的預后。無反應者富含免疫球蛋白，預測更差的結果。與正常對照組相比，HCC 血漿蛋白表現出急性炎癥反應和血小板活化，而 LysoPC 減少。聯合治療可增加應答者的溶酶 PC/磷酸膽堿。使用代謝組學特征的邏輯回歸/隨機森林模型在預測響應者方面取得了良好的性能。癌癥組織的蛋白質組學分析揭示了與接受聯合治療的反應者副作用相關的分子特征?？傊?，我們的分析確定了與uHCC聯合治療反應者相關的血漿特征。
研究結論
總之，本研究對接受侖伐替尼和抗 PD1 抗體聯合治療的 uHCC 患者的反應者和無反應者的血漿樣本進行了全面的蛋白質組學和代謝組學分析。該分析為晚期HCC的發(fā)病機制提供了新的見解，并可能為HCC的臨床控制提供有用的診斷和治療策略。
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