復旦大學欽倫秀/董瓊珠團隊發(fā)現癌癥聯合治療新策略
3月8日，復旦大學欽倫秀/董瓊珠研究團隊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》 上發(fā)表了題為“Alpha5 nicotine acetylcholine receptor subunit promotes intrahepatic cholangiocarcinoma metastasis”的研究論文，研究發(fā)現，CAMKII的小分子抑制劑KN93能顯著抑制ICC細胞的遷移，增強對吉西他濱的敏感性。乙酰膽堿/CHRNA5軸通過CAMKII/GSK3β信號通路增加β-catenin的表達，促進ICC轉移和對吉西他濱的耐藥，CAMKII抑制劑KN93可能是對抗ICC轉移的有效治療策略。
研究背景
肝內膽管癌(ICC)約占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的5-10%，其發(fā)病率在全球范圍內呈上升趨勢。ICC通常在晚期診斷出來，進行根治性切除的機會有限，由于缺乏有效的治療選擇，其預后非常糟糕。因此，有必要揭示ICC進展的分子機制，以開發(fā)新的治療策略。
神經周圍浸潤(PNI)，定義為癌細胞出現在神經鞘的任何層或周圍至少33%的神經纖維周長，在包括ICC在內的許多實體惡性腫瘤中都有報道。PNI曾被認為是癌細胞與神經關系的主要表現。近期的研究揭示了癌細胞與神經之間的串擾，癌細胞可以分泌神經生長因子(NGF)誘導神經的生長，而神經又可以釋放效應分子調節(jié)腫瘤細胞的惡性表型。神經成癮在癌癥中的概念近期被提出，指的是神經系統與腫瘤發(fā)展之間的復雜關系，臨床和臨床前現象證明外周和中樞神經系統在控制腫瘤的形成和轉移中都起著至關重要的作用。越來越多的證據表明，神經在腫瘤發(fā)生和癌癥進展的調節(jié)中起著核心作用。
神經營養(yǎng)因子，如NGF、腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)和膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子(GDNF)，是參與神經元生長和PNI的蛋白質。在神經發(fā)育過程中，BDNF激活TrKB信號通路，促進神經的生長。在胰腺導管腺癌中，腫瘤細胞分泌BDNF誘導神經突生長，促進神經浸潤在卵巢癌中，兒茶酚胺介導的ADRB3/cAMP/Epac/JNK信號通路的激活上調BDNF的表達，促進軸突發(fā)生。既往研究發(fā)現，BDNF在ICC中的表達明顯高于鄰近正常組織，且BDNF水平與PNI的發(fā)生呈正相關，提示BDNF可能在ICC中PNI的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。
研究發(fā)現
鑒于CAMKII在調節(jié)β-catenin活性中發(fā)揮重要作用，而β-catenin是ICC化療敏感性的關鍵調節(jié)因子，CAMKII活性可能與ICC的化療反應密切相關。為了進一步探索CAMKII活性與ICC患者吉西他濱療效之間的潛在相關性，研究人員收集了19例接受吉西他濱為基礎化療的ICC患者的樣本。免疫組織化學染色顯示對吉西他濱為基礎的化療耐藥的ICC患者p-CAMKII表達水平較高，提示CAMKII可能作為ICC的治療靶點。體外實驗顯示，CAMKII抑制劑KN93可增加吉西他濱的敏感性，KN93與吉西他濱具有協同抗腫瘤作用。進一步的體內實驗也證實了KN93和吉西他濱聯合治療比單藥治療更有效，并且在接受不同治療的小鼠中未觀察到這些藥物的明顯毒性。此外，聯合用藥能更大程度地誘導細胞凋亡并抑制Ki67的表達。綜上，抑制CAMKII可抑制ICC的惡性表型并增加其對吉西他濱的敏感性，KN93聯合吉西他濱可能是治療ICC的一種新的治療策略。
CAMKII抑制劑KN93與吉西他濱聯合在ICC中表現出增強的抗腫瘤活性
研究結論
綜上所述，神經和ICC細胞都能分泌乙酰膽堿，從而產生富含乙酰膽堿的腫瘤微環(huán)境。乙酰膽堿/CHRNA5軸介導的Ca2+流入激活CAMKII，其直接磷酸化和失活GSK3β，增加β-catenin的穩(wěn)定性，促進ICC的惡性表型。CAMKII抑制劑KN93不僅可以抑制ICC細胞的遷移能力，還可以增強其對吉西他濱的敏感性，提示KN93與吉西他濱聯合治療ICC可能是一種新的治療策略，特別是在PNI患者中。
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