再取進展！中山大學再發(fā)文：促進胃癌進展的新機制
3月8日，中山大學研究團隊在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Exosome circATP8A1 induces macrophage M2 polarization by regulating the miR-1-3p/STAT6 axis to promote gastric cancer progression”。研究表明，來自胃癌細胞的外泌體來源的circATP8A1通過circATP8A1/miR-1-3p/STAT6軸誘導巨噬細胞M2極化和腫瘤進展。本研究結果強調了circATP8A1作為胃癌的潛在預后生物標志物和治療靶點。
研究背景
胃癌(GC)是世界上第五大常見癌癥，也是全球癌癥相關死亡的第三大原因。胃癌常表現(xiàn)不典型，甚至無明顯癥狀。絕大多數(shù)胃癌患者的診斷是在晚期，此時淋巴結受累和遠處器官轉移是常見的。因此，晚期胃癌患者的預后仍然很差，明確促進局部浸潤和遠處轉移的機制對于早期診斷和治療至關重要。
環(huán)狀RNA是哺乳動物細胞中大量存在的非編碼RNA，由不同的RNA序列和結構域組成。雖然主要定位于細胞質中，但一些環(huán)狀RNA在細胞核中非常豐富。研究人員發(fā)現(xiàn)circPVT1在胃癌組織和細胞系中表達上調，與miR-125競爭性結合，從而促進胃癌細胞增殖，可作為胃癌預后標志物。環(huán)狀RNA circNRIP1通過AKT1/mTOR途徑促進胃癌進展。CircRNAs在胃癌進展中發(fā)揮關鍵作用，并具有作為預后標志物的潛力。
外泌體是由癌細胞產生和分泌的納米級顆粒，直徑從20到150納米不等。外泌體作為細胞間通訊的重要介質，通過運輸一系列分子，包括環(huán)狀rna、微小rna、信使rna、蛋白質和脂質，來調節(jié)靶細胞的各種生物過程。最近的證據(jù)表明外泌體在胃癌的進展中起重要作用。研究人員將circSHKBP1確定為胃癌診斷的潛在循環(huán)生物標志物。
研究發(fā)現(xiàn)
為了探討circATP8A1在胃癌中的生物學作用，研究人員研究了circATP8A1的穩(wěn)定下調和過表達。 在circATP8A1敲低的AGS細胞系中，qRT-PCR證實circATP8A1表達降低，而線性ATP8A1 mRNA無顯著改變。下調circATP8A1后，CCK-8檢測結果顯示AGS細胞的增殖能力和平板集落形成明顯下降。研究人員還進行了transwell實驗。結果表明，敲低circATP8A1的AGS細胞遷移和侵襲能力明顯降低。在MKN-45細胞中circATP8A1的敲低也觀察到類似的結果。此外，在SGC-7901中檢測circATP8A1過表達的功能。結果表明，過表達circATP8A1可通過增加生長、平板克隆形成、遷移和侵襲能力促進胃癌的惡性程度。
為評估circATP8A1在體內的致癌功能，研究人員將circATP8A1 shRNA穩(wěn)定轉染MKN-45細胞。裸鼠皮下腫瘤模型顯示，circATP8A1敲低組的腫瘤體積和腫瘤重量顯著降低。研究表明，敲低circATP8A1抑制胃癌的進展。
研究人員通過將M0巨噬細胞與MKN-45細胞混合成瘤，進一步探索外泌體在胃癌中的功能。結果表明，MKN-45細胞的外泌體可以促進腫瘤生長，而敲低circATP8A1外泌體則消除了其對胃癌細胞的增殖促進作用。
circATP8A1及相關外泌體在胃癌中的作用已通過體內實驗得到證實
研究結論
綜上所述，本研究篩選并驗證了一個新的致癌環(huán)狀RNA circATP8A1，它在胃癌中上調并與較差的預后相關。單細胞測序數(shù)據(jù)、WB和免疫熒光進一步證實了STAT6在胃癌進展和巨噬細胞M2極化中的關鍵作用。通過生物信息學、qPCR、FISH、RIP實驗、RNA pull-down實驗、熒光素酶實驗和挽救實驗，研究人員驗證了一個新的circATP8A1/miR-1-3p/STAT6調控軸。胃癌細胞外泌體circATP8A1通過競爭性結合miR-1-3p誘導巨噬細胞M2型極化，激活STAT6通路，進而促進胃癌進展。
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