Cell子刊：用PROTAC治療艾滋病
HIV-1、HIV-2和SIV（猴免疫缺陷病毒）的Nef基因編碼獨特的膜相關(guān)蛋白，在病毒復制、持久性和艾滋病進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。HIV-1病毒的Nef在感染后很快高水平表達，并與多種宿主細胞蛋白相互作用，以增強病毒感染性和促進免疫逃逸。Nef還結(jié)合并激活非受體蛋白酪氨酸激酶和肌動蛋白細胞骨架的調(diào)節(jié)因子，以促進病毒轉(zhuǎn)錄和釋放。
在非人類靈長類動物中的研究證明了Nef對于艾滋病的感染和發(fā)展至關(guān)重要。Nef缺陷的SIV在猴子體內(nèi)復制不良，導致低病毒載量和延遲發(fā)病。而感染了Nef缺陷的HIV-1的人在沒有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的情況下仍病毒載量較低。這些發(fā)現(xiàn)確立了Nef在HIV-1病毒感染和艾滋病發(fā)病中的核心作用，并支持開發(fā)Nef拮抗劑作為一種新的艾滋病療法。
2024年3月19日，匹茨堡大學醫(yī)學院的研究人員在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上發(fā)表了題為：PROTAC-mediated degradation of HIV-1 Nef efficiently restores cell-surface CD4 and MHC-I expression and blocks HIV-1 replication 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種靶向HIV病毒的Nef蛋白的PROTAC系統(tǒng)，將Nef結(jié)合化合物與E3泛素連接酶配體偶聯(lián)，從而在細胞內(nèi)引發(fā)Nef降解，抑制HIV-1復制，還能有效挽救T細胞中Nef介導的MHC-I和CD4下調(diào)。
PROTAC技術(shù)是近年來蓬勃發(fā)展的新興蛋白質(zhì)降解策略。PROTAC的基本原理是使用雙功能小分子，通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導靶蛋白的泛素化，進而實現(xiàn)靶蛋白降解。自2019年第一個靶向雄激素受體PROTAC分子ARV-110進入臨床研究以來，PROTAC領(lǐng)域進入快速發(fā)展期。
在此前的研究中，該團隊合成了一系列羥基吡唑化合物，通過表面等離子體共振（SPR）與Nef緊密結(jié)合，并在體外對多種Nef功能具有活性。然而，Nef缺乏活性位點，由于體外Nef結(jié)合親和力與細胞系統(tǒng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性之間缺乏相關(guān)性，使得藥物化學優(yōu)化變得復雜。此外，這些基于占位的Nef抑制劑在細胞表面MHC-I挽救方面表現(xiàn)出相對較低的效果。
在這項研究中，研究團隊通過將現(xiàn)有的Nef結(jié)合化合物改為雙價蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）來解決上述限制。PROTAC的一個主要優(yōu)點是它只需要目標蛋白的選擇性結(jié)合劑，而不需要功能性抑制劑。研究團隊合成了一個Nef導向的PROTAC候選文庫，將現(xiàn)有的羥基吡唑Nef結(jié)合化合物連接到E3泛素連接酶CRBN和VHL上。通過基于細胞的正交實驗來檢測對Nef泛素化、降解和功能，從中發(fā)現(xiàn)了有前途的Nef導向的PROTAC，它們靶向CRBN E3泛素連接酶通路。這些化合物誘導了Nef降解，并有效逆轉(zhuǎn)Nef介導的MHC-I和CD4下調(diào)。而靶向降解可逆轉(zhuǎn)HIV-1 Nef功能，并可能有助于恢復體內(nèi)針對HIV-1儲存細胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。
Nef PROTAC還在HIV感染原代細胞中表現(xiàn)出強大的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性，支持進一步開發(fā)用于在體內(nèi)減少HIV-1病毒儲庫。
更重要的是，這項研究鼓勵了開發(fā)靶向病毒蛋白質(zhì)的PROTAC，這些病毒蛋白質(zhì)本質(zhì)上難以通過傳統(tǒng)的基于占位的抑制劑進行靶向。
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