4月20日，南方醫(yī)科大學研究團隊在知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“A novel engineered IL-21 receptor arms T-cell receptor-engineered T cells (TCR-T cells) against hepatocellular carcinoma”的研究論文，本研究旨在確定IL-21在T細胞治療中對HCC的聯(lián)合作用，并探討在T細胞治療中利用IL-21信號的優(yōu)化策略。本研究中的新型IL-21受體具有強大的TCR-T功能，并可避免因IL-21系統(tǒng)性使用而引起的副作用。新型IL-21受體為下一代TCR-T治療HCC創(chuàng)造了新的機會。
研究背景
原發(fā)性肝癌是全球第六大常見的癌癥，也是癌癥死亡的第三大原因，2020年全球約有905,677例新發(fā)病例和830,180例死亡。肝細胞癌(HCC)占原發(fā)性肝癌的很大比例(75-85%的病例)。目前早期HCC患者的治療包括局部消融、切除和肝移植，治療后的5年總生存率超過50%。然而，晚期HCC患者的治療方法有限，接受推薦的全身治療(如索拉非尼或侖伐替尼)的晚期HCC患者的中位總生存期為10.7-14.6個月。因此，迫切需要新的治療策略來延長晚期HCC患者的總生存期。
常見的細胞因子受體γ鏈(γc)家族，包括IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15和IL-21，在T細胞發(fā)育和分化中發(fā)揮著重要作用。IL-2因其支持過繼轉(zhuǎn)移T細胞增殖和功能的能力而獲得FDA批準用于癌癥治療。IL-7和IL-15因其在CD8+ T細胞中的記憶維持能力而被用于提高過繼T細胞治療的抗腫瘤活性。IL-21已被證明可以防止T細胞分化，并在體外擴增過程中保持T細胞的幼稚樣表型。這一特性使研究人員利用IL-21產(chǎn)生“年輕”的T細胞，其特征是具有優(yōu)越的增殖潛力和增強的抗腫瘤能力。同時，IL-21還具有支持細胞毒性CD8+ T細胞的效應功能。在腫瘤微環(huán)境中，IL-21由腫瘤特異性Tfh細胞分泌，以增強腫瘤浸潤CD8+ T細胞的效應功能，并被認為是CD4+ T和CD8+ T細胞相互作用中的關鍵細胞因子。因此，利用IL-21的生物效應成為增強HCC患者過繼T細胞治療療效的有前途的策略。
研究進展
通過與HLA-A2+ HepG2細胞系的重復共培養(yǎng)實驗，在白細胞介素2存在的情況下，在AFP-TCR-T的效應期補充γc家族細胞因子IL-7、IL-15或IL-21。由于TCR-T效應功能的顯著改善，研究人員下一步評估了IL-21應用于過繼T細胞治療的可行性。研究人員發(fā)現(xiàn)在CD3/CD28激活24 h后，人CD4+和CD8+ T細胞中IL-21受體的表達顯著升高，這意味著IL-21信號在活化的T細胞中是必需的。同時，來自癌癥基因組圖譜的RNA-seq數(shù)據(jù)分析顯示，在包括HCC在內(nèi)的許多腫瘤中幾乎檢測不到IL-21轉(zhuǎn)錄物，這預示著腫瘤微環(huán)境中缺乏IL-21。因此，在缺乏IL-21信號的HCC腫瘤微環(huán)境中，向AFP-TCR-T補充IL-21信號可能支持其抗腫瘤功能。
γc家族細胞因子IL-21可作為提高肝癌過繼性T細胞治療效果的潛在靶點
為了進一步研究IL-21在過繼T細胞治療中的作用，研究人員在擴增期IL-2存在的情況下，向人AFP-TCR-T中添加外源性IL-21。并進一步監(jiān)測HepG2腫瘤刺激后AFP-TCR-T的增殖情況。研究人員發(fā)現(xiàn)，與HepG2共培養(yǎng)96 h后，CD8+ TCR-T中添加IL-21的分裂細胞比例顯著高于不添加IL-21的TCR-T，表明添加IL-21的TCR-T具有更強的增殖能力。IL-21誘導的模擬T細胞在HepG2刺激后增殖不良，表明IL-21增強的增殖依賴于特定抗原對T細胞的激活。同時，在三輪HepG2刺激后，CD8+ TCR-T百分比顯示IL-21補充的TCR-T增加更多。這些結(jié)果表明，在腫瘤抗原刺激過程中，IL-21促進了AFP-TCR-T的增殖。
IL-21可促進活化誘導的TCR-T細胞增殖，提高其體內(nèi)抗肝癌功能
研究人員接下來研究了IL-21是否能增強AFP-TCR-T在體內(nèi)的抗腫瘤效果。研究結(jié)果表明IL-21增加了腫瘤浸潤的TCR-T細胞數(shù)量，從而增強了AFP-TCR-T在體內(nèi)的抗腫瘤功能。
研究結(jié)論
總之，本研究表明，IL-21信號在多個方面增強了AFP-TCR-T的抗腫瘤功能。本研究表明帶有設計的IL-21受體的AFP-TCR-T是一種有效治療HCC的新策略。
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