新發(fā)現(xiàn)！天津醫(yī)科大學：揭示胃癌治療新靶點
4月26日，天津醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“ACAT2 suppresses the ubiquitination of YAP1 to enhance the proliferation and metastasis ability of gastric cancer via the upregulation of SETD7”。本研究結果凸顯了ACAT2在GC細胞中的促腫瘤作用及其分子基礎，并表明ACAT2可能是GC治療的一個有前途的靶點。
研究背景
胃癌是第五大常見的癌癥，是全球第三大常見的與癌癥相關的死亡原因，仍然是全球重大的健康問題。GC是一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤，其病因和精確治療有待探索。許多研究已經闡明了 GC的遺傳基礎，并發(fā)現(xiàn)了預測預后和對治療反應的生物標志物。少數生物標志物已被用作晚期 GC的治療靶點，但治療效果仍令人失望。隨著越來越多的研究關注于脂質代謝，這是腫瘤發(fā)生和進展所必需的，因為細胞內和細胞外代謝物的改變對基因表達、細胞分化和腫瘤形成有深遠的影響。脂肪酸代謝的變化，被認為在癌癥進展中起著重要作用，尤其引人注目。多項研究表明，異常的脂肪酸代謝促進了 GC的發(fā)生、進展和轉移。
研究進展
本研究評估了ACAT2在GC惡性生物學行為中的作用。CCK-8和克隆形成試驗顯示，ACAT2敲減顯著抑制了HGC-27和NCI-N87細胞的生長，減少了克隆形成的數量，而與對照細胞相比，ACAT2過表達顯著促進了HGC-27和NCI-N87細胞的生長，并增加了克隆形成的數量。然后，將控制組和ACAT2敲除的NCI-N87細胞通過皮下注射的方式注射到免疫功能低下的小鼠體內，以測試GC細胞在體內的生長情況。由于NCI-N87細胞中ACAT2表達的降低，其生長速度顯著降低，同時收獲的腫瘤組織的重量也降低了。此外，IHC證實，ACAT2敲除的NCI-N87腫瘤組織的Ki-67染色顯著弱于來自對照細胞的腫瘤組織。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明ACAT2在體外促進GC細胞增殖和體內腫瘤生長方面發(fā)揮作用。此外，研究人員通過流式細胞術檢測細胞周期，發(fā)現(xiàn)HGC-27和NCI-N87細胞周期均在ACAT2敲除后被阻滯在G1/S期。另外，研究人員測量了與細胞周期密切相關的許多蛋白質的表達水平，發(fā)現(xiàn)ACAT2敲除后p21的表達水平顯著升高，這與細胞周期檢測結果相符。研究人員認為，ACAT2敲低可以阻斷GC細胞的G1/S期細胞周期并抑制其惡性增殖。
為了探究SETD7在GC中的作用，研究人員通過IHC染色在自體GC組織和非腫瘤組織中測定了SETD7蛋白的表達水平，結果顯示，GC組織中SETD7的表達水平顯著高于對應的非腫瘤組織。然后，研究人員使用shRNAs敲低HGC-27和NCI-N87細胞中內源性的SETD7表達。qPCR和免疫印跡驗證了敲低效率。細胞增殖功能研究表明，與對照細胞相比，HGC-27和NCI-N87細胞中降低的內源性SETD7表達導致其在體外生長減緩，并抑制了克隆形成。此外，體內實驗表明，SETD7敲除降低了NCI-N87細胞的生長速度，免疫組化結果證實，SETD7敲除的NCI-N87腫瘤組織的Ki-67染色顯著弱于對照組。此外，侵襲實驗和侵襲體形成實驗表明，SETD7敲除損害了HGC-27和AGS細胞的運動能力。另外，與腹腔內植入腫瘤實驗組的對照組相比，下調SETD7后HGC-27細胞的轉移瘤重量和數量減少，證明SETD7在體內可抑制HGC-27細胞的轉移。
SETD7敲低會抑制GC細胞在體外和體內的增殖和遷移
研究結論
總之，本研究結果提供了證據，證明ACAT2在體內外促進GC細胞增殖和轉移方面發(fā)揮著重要作用。其分子機制是，ACAT2下游基因SETD7甲基化YAP1，抑制其泛素化和降解，激活YAP1/TAZ-TEAD1軸，促進GC細胞惡性轉化。本研究結果闡明了ACAT2在GC細胞中的致癌功能，并為深入了解ACAT2在GC發(fā)生和發(fā)展中的復雜作用提供了見解。
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