5月27日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)研究人員在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“Inhibition of lysosomal TRPML1 channel eliminates breast cancer stem cells by triggering ferroptosis”的研究論文。本研究中，研究人員證明，溶酶體陽(yáng)離子通道TRPML1是CSCs的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)。TRPML1的藥理學(xué)抑制和基因敲除可促進(jìn)乳腺CSCs發(fā)生鐵死亡，降低其干細(xì)胞特性，增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物阿霉素的敏感性。在小鼠異種移植模型中，TRPML1的抑制和敲除也顯示出顯著的抗腫瘤形成和生長(zhǎng)作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，將TRPML1作為靶點(diǎn)以消除CSC可能是治療乳腺癌的一種有效策略。
研究背景
乳腺癌是全球范圍內(nèi)常見的癌癥，也是導(dǎo)致女性死亡的主要原因之一，其發(fā)病率逐年上升。根據(jù)乳腺癌的亞型和分期，患者通常接受手術(shù)干預(yù)聯(lián)合輔助治療，如放療、化療、激素治療和靶向治療。盡管這些治療方法可以有效地消除相當(dāng)比例的癌細(xì)胞，但對(duì)治療的耐藥性和復(fù)發(fā)仍然是常見的挑戰(zhàn)。近幾十年來，新證據(jù)表明，被稱為癌癥干細(xì)胞(CSCs)的一小部分癌細(xì)胞亞群是這一重大臨床挑戰(zhàn)的罪魁禍?zhǔn)?。CSCs的自我更新、無限增殖和分化潛能維持著癌細(xì)胞的活力，而其遷移能力在腫瘤轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。與非干細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞相比，腫瘤干細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的代謝可塑性，使它們能夠在糖酵解和氧化磷酸化之間轉(zhuǎn)換，以應(yīng)對(duì)外界的強(qiáng)烈刺激。
研究進(jìn)展
為了進(jìn)一步驗(yàn)證TRPML1在消除CSC方面的重要性，研究人員采用CRISPR-Cas9技術(shù)生成了TRPML1敲除HCC1954細(xì)胞。設(shè)計(jì)了一條單向引導(dǎo)RNA（sgRNA）來靶向TRPML1編碼基因的第二外顯子。隨后，研究人員成功獲得了兩個(gè)攜帶1個(gè)或7個(gè)堿基缺失的敲除細(xì)胞系。通過蛋白質(zhì)印跡進(jìn)一步驗(yàn)證了TRPML1的敲除。其中一個(gè)敲除細(xì)胞系（KO-1）用于后續(xù)的體外實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，TRPML1缺失會(huì)減緩細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)鐵死亡并降低CSC的比例。
為了評(píng)估TRPML1抑制對(duì)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的影響，研究人員使用了乳腺癌異種移植腫瘤小鼠模型。鑒于CSC被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵因素，向動(dòng)物宿主注射CSC可以更容易地誘導(dǎo)腫瘤形成。研究人員將培養(yǎng)的乳腺球體在DMSO或20微摩爾ML-SI1中預(yù)孵育3天，然后將分散的乳腺球體細(xì)胞移植到裸鼠的乳腺脂肪墊中。ML-SI1治療組的腫瘤體積和腫瘤重量顯著降低。在另一項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，將HCC1954細(xì)胞直接注射到裸鼠的乳腺脂肪墊中，然后每隔一天進(jìn)行腹腔注射ML-SI1。經(jīng)過50天后，切除異種移植腫瘤并進(jìn)行成像。連續(xù)給予30毫克/公斤ML-SI1可導(dǎo)致腫瘤體積減小，而不影響小鼠的體重。
此外，研究人員將WT或TRPML1-KO乳腺球細(xì)胞或HCC1954細(xì)胞注射到裸鼠體內(nèi)，每?jī)芍鼙O(jiān)測(cè)一次腫瘤生長(zhǎng)情況。與注射KO細(xì)胞的小鼠相比，WT組小鼠的腫瘤生長(zhǎng)速度明顯加快。因此，KO組小鼠的腫瘤重量顯著降低。這些結(jié)果共同表明，通過藥物抑制和基因敲除兩種方式均可有效抑制腫瘤的發(fā)生和生長(zhǎng)。
ML-SI1和TRPML1-KO對(duì)乳腺腫瘤異種移植瘤生長(zhǎng)的影響
研究結(jié)論
總之，本研究結(jié)果表明，靶向抑制TRPML1對(duì)于消除CSCs具有有效性，從而為癌癥治療提供了一種新的途徑。進(jìn)一步研究TRPML1在腫瘤或CSCs中的特定干擾，同時(shí)開發(fā)高效、特異性的TRPML1抑制劑，對(duì)于推進(jìn)基于TRPML1的癌癥治療策略具有巨大潛力。
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
