新發(fā)現(xiàn)！華中科技大學揭秘癌癥治療全新靶點
6月15日，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院研究團隊在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“Golgi dispersal in cancer stem cells promotes chemoresistance of colorectal cancer via the Golgi stress response”的研究論文，本研究揭示了高爾基體擴散在調節(jié)CRC細胞化療耐藥性中的作用。機制上，高爾基體擴散是高爾基體應激反應的一種特殊形式，它增強了蛋白質和囊泡的運輸。緩解高爾基體活性和抑制高爾基體應激反應的策略可作為結直腸癌的治療靶點。
研究背景
結直腸癌（CRC）是全球癌癥發(fā)病率和死亡率的第三大原因。年輕人的死亡率繼續(xù)上升?；熓切g后、晚期或轉移性結直腸癌的主要治療方法，可較大限度地降低術后復發(fā)風險并延長生存期。然而，化療耐藥的發(fā)展嚴重抑制了化療的效率，并導致治療失敗?；熌退幮酝ǔＪ怯捎诎┌Y干細胞（CSCs）的存在而發(fā)生的，這些干細胞可能對治療具有內在耐藥性，或者由腫瘤微環(huán)境外在誘導獲得耐藥性。因此，研究CSCs化療耐藥的具體機制以開發(fā)更有效的CRC療法至關重要。
高爾基體擴散是細胞質對DNA損傷的反應，導致高爾基體形態(tài)發(fā)生巨大變化，從核周帶到散布在整個細胞質中的點狀片段。高爾基體膜通過高爾基體磷酸化蛋白3（GOLPH3）與非常規(guī)肌球蛋白MYO18A和F-肌動蛋白連接，它們施加拉伸應力，將高爾基體拉伸到細胞核周圍并促進運輸。化療藥物（如喜樹堿和多柔比星）誘導的DNA損傷導致GOLPH3通過DNA-PK磷酸化，從而觸發(fā)高爾基體擴散。 有趣的是，GOLPH3已被確定為一種在人類惡性腫瘤中擴增的致癌基因，并在人類尿路上皮膀胱CSCs中過表達。 通過消耗GOLPH3來干擾高爾基體的擴散會降低HeLa細胞對DNA損傷劑的抵抗力。 然而，高爾基體在結直腸CSCs中的擴散及其調節(jié)CRCs化療耐藥性的機制仍不清楚。
高爾基體負責蛋白質和囊泡的翻譯后修飾和轉運。當細胞需求超過高爾基體的能力時，就會觸發(fā)高爾基體應激反應。高爾基體應激反應誘導高爾基體分解或碎裂，已在多種疾病中報道，包括病毒感染、神經退行性疾病和肝臟疾病。 高爾基體應激反應通過轉錄因子E3（TFE3）途徑防止細胞凋亡。TFE3被去磷酸化并轉位到細胞核，激活TFE3靶基因的轉錄，包括糖基化酶和囊泡轉運蛋白。值得注意的是，由DNA損傷劑誘導的高爾基體擴散在形態(tài)學上與高爾基體應激反應引起的高爾基體變化相似。然而，目前尚不清楚由DNA損傷劑誘導的高爾基體擴散是否是高爾基體應激反應的一種形式。
研究發(fā)現(xiàn)
在研究中，研究人員證明了化療藥物引起的DNA損傷觸發(fā)了高爾基體在CRC細胞中整個細胞質的擴散。此外，結直腸CSCs比非CSCs表現(xiàn)出更大程度的高爾基體擴散，這依賴于GOLPH3。高爾基體擴散是CRC細胞在用DNA損傷劑處理后存活所必需的。此外，高爾基體的擴散通過TFE3途徑誘導高爾基體的應激反應，并增強了蛋白質和囊泡的運輸。ABCG2通過高爾基體應激反應增強并促進藥物外排。因此，研究人員確定了一種獨特的高爾基體應激反應形式，對細胞對化療藥物的反應具有深遠的影響。
研究結論
綜上所述，本研究揭示了高爾基體擴散在調節(jié)CRC細胞化療耐藥性中的作用。機制上，高爾基體擴散是高爾基體應激反應的一種特殊形式，它增強了蛋白質和囊泡的運輸。緩解高爾基體活性和抑制高爾基體應激反應的策略可作為結直腸癌的治療靶點。
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