6月19日，天津醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Syrosingopine and UK5099 synergistically suppress non-small cell lung cancer by activating the integrated stress response”，本研究提出了一種有前途的治療方法，即聯(lián)合昔洛舍平和UK-5099激活I(lǐng)SR，顯著抑制NSCLC的生長和增殖。
研究背景
非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是全球常見的癌癥之一，具有高發(fā)病率和死亡率。由于其異質(zhì)性和侵襲性，NSCLC通常在晚期被診斷出來，這導(dǎo)致其生存率極低。由于對(duì)傳統(tǒng)療法的抵抗和高復(fù)發(fā)率，NSCLC帶來了各種挑戰(zhàn)。這種日益流行的趨勢(shì)以及隨之而來的醫(yī)療負(fù)擔(dān)凸顯了迫切需要更有效的治療策略。
整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）是一種細(xì)胞防御機(jī)制，在應(yīng)對(duì)多種應(yīng)激條件（如氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、營養(yǎng)缺乏或毒性損傷）時(shí)被激活，旨在通過減少蛋白質(zhì)合成和增強(qiáng)應(yīng)激修復(fù)途徑來恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。然而，過度應(yīng)激也可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。由于其對(duì)細(xì)胞生存和細(xì)胞死亡的雙向影響，ISR已成為治療多種癌癥的潛在治療靶點(diǎn)，并因此備受關(guān)注。例如，ONC201/TIC10通過激活A(yù)TF4激活I(lǐng)SR，導(dǎo)致實(shí)體瘤細(xì)胞死亡，并對(duì)廣泛的腫瘤顯示出抗增殖作用。研究表明，如吲哚瑞林-3'-單氧化物、GSK2606414和特拉唑嗪等化合物可以通過抑制ISR來促進(jìn)癌細(xì)胞死亡。這表明靶向ISR可能是治療NSCLC的一種新型策略。
昔洛舍平和UK-5099已經(jīng)成為癌癥研究中感興趣的化合物。昔洛舍平因其靶向單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（MCT1）和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體4（MCT4）而為人所知，它在破壞癌細(xì)胞代謝方面顯示出了潛力。它在調(diào)節(jié)沃伯格效應(yīng)方面的作用，使其成為癌癥治療中具有潛力的治療方法。UK-5099起初被認(rèn)為是線粒體丙酮酸載體（MPC）的抑制劑，它改變了癌細(xì)胞的代謝狀態(tài)，從而誘導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)。先前的研究強(qiáng)調(diào)了這些化合物在誘導(dǎo)癌細(xì)胞毒性方面的潛力，表明它們?cè)诎邢虬┘?xì)胞代謝和克服耐藥方面的應(yīng)用。它們獨(dú)特的機(jī)制為癌癥治療提供了一種新的視角，特別是在肺癌等代謝在癌癥中起關(guān)鍵作用的癌癥中。
研究進(jìn)展
體外實(shí)驗(yàn)證明昔洛舍平與UK-5099在抑制NSCLC細(xì)胞增殖方面具有協(xié)同作用。首先，研究人員使用CCK-8法測(cè)定昔洛舍平和UK-5099對(duì)H661和PC-9細(xì)胞系的亞細(xì)胞毒濃度。如圖1A中的IC50值所示，觀察到的抗增殖作用是濃度依賴性的。研究人員采用SynergyFinder軟件中的ZIP藥物協(xié)同作用模型，通過精細(xì)化濃度梯度分析進(jìn)一步研究這些藥物的協(xié)同作用。該分析顯示，H661細(xì)胞的平均和至大藥物相互作用貢獻(xiàn)分別為11.31%和16.97%，PC-9細(xì)胞的平均和至大藥物相互作用貢獻(xiàn)分別為12.73%和19.04%，見圖1B。值得注意的是，這些ZIP協(xié)同得分超過10%的閾值，突出了藥物聯(lián)合的有效協(xié)同影響。CCK-8實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)昔洛舍平 (5 μM)和UK-5099 (20 μM)降低細(xì)胞活力的有效性，表明隨著時(shí)間的推移，細(xì)胞活力顯著降低。集落形成實(shí)驗(yàn)顯示，兩種細(xì)胞系的克隆生長都明顯減少，證實(shí)了H661和PC-9細(xì)胞的集落形成能力受到抑制。此外，EdU染色實(shí)驗(yàn)提供了細(xì)胞增殖減少的目視確認(rèn)。這些體外結(jié)果一致表明昔洛舍平和UK-5099顯著阻礙NSCLC細(xì)胞的增殖，為潛在的治療策略提供了有希望的見解。
圖1：昔洛舍平與UK-5099的組合在體外顯示出對(duì)NSCLC細(xì)胞增殖的協(xié)同抑制作用
研究結(jié)論
總之，本研究結(jié)果表明，昔洛舍平與UK-5099的聯(lián)合治療在NSCLC中顯示出顯著的抗腫瘤活性。此外，研究人員揭示了抗腫瘤作用的機(jī)制是通過氧化應(yīng)激和代謝紊亂來持續(xù)激活I(lǐng)SR。昔洛舍平與UK-5099的聯(lián)合治療可能為NSCLC的治療提供新的見解。
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