6月20日，上海交通大學研究團隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了題為“The immunotoxin targeting PRLR increases tamoxifen sensitivity and enhances the efficacy of chemotherapy in breast cancer”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)PRL-PRLR軸可能與ERα陽性乳腺癌細胞對他莫昔芬的耐藥性有關(guān)。N8-PE24可以抑制乳腺癌細胞的生長并促進PRLR陽性乳腺癌細胞對他莫昔芬和紫杉醇的藥物敏感性。本研究為靶向PRLR治療乳腺癌提供了新的視角。
研究背景
催乳素主要由垂體前葉的泌乳細胞分泌，在哺乳期乳腺中發(fā)揮生理作用。然而，越來越多的證據(jù)表明催乳素可能參與乳腺癌（BC）的發(fā)生，尤其是在促進腫瘤生長方面的作用。值得注意的是，臨床研究已經(jīng)將催乳素確定為ERα陽性乳腺癌的潛在危險因素。催乳素受體（PRLR）是催乳素的結(jié)合受體，已被認為在激素受體（HR）陽性乳腺癌組織中上調(diào)，進一步表明催乳素信號通路與乳腺癌進展之間的聯(lián)系。
研究表明，PRL與PRLR結(jié)合，通過激活多個下游信號通路，促進BC細胞增殖。此外，PRL可以通過磷酸化AF-1域中的Ser118/167來激活ERα，這一過程可通過PI3K/AKT或MEK/ERK通路促進，并可誘導ERα陽性BC。生理狀態(tài)下，多巴胺受體可通過調(diào)節(jié)Pit-1啟動子來抑制PRL在乳腺細胞中的轉(zhuǎn)錄。然而，多巴胺受體激動劑并未產(chǎn)生預期的臨床效果。因此，研究已經(jīng)展開，以進一步探索癌細胞產(chǎn)生的自分泌PRL是否可促進癌癥進展。在小鼠模型和臨床研究中已經(jīng)證明，腫瘤細胞產(chǎn)生的自分泌PRL可誘導和促進BC。因此，靶向自分泌PRL的研究對于更好地理解PRL在BC中的作用至關(guān)重要。LFA102是一種靶向PRLR的單克隆抗體（mAb），已在對抗PRL誘導的信號方面顯示出效用。然而，盡管LFA102在理論上具有對抗PRLR的潛在作用，但在臨床試驗中并未顯示出有說服力的益處，這表明單一靶向PRLR的方法不足以抑制臨床腫瘤進展。同樣，一種與PRL競爭結(jié)合PRLR的PRL模擬物，有效地拮抗PRL，但顯示出有限的抗腫瘤效果。
研究進展
研究人員設(shè)計了實驗來探究N8-PE24與他莫昔芬的協(xié)同作用。盡管N8-PE24在細胞內(nèi)迅速降解，但研究人員觀察到他莫昔芬可以減緩這一降解過程。這種延長的降解過程可能歸因于他莫昔芬的堿性效應(yīng)，這表明他莫昔芬和N8-PE24之間可能存在靶向癌細胞的協(xié)同作用。確實，他莫昔芬顯著增強了N8-PE24對MCF7和T47D細胞的生長抑制作用。在MCF7-TAMR和T47D-TAMR中也觀察到了他莫昔芬對N8-PE24響應(yīng)的類似效應(yīng)。此外，N8-PE24的存在有效地克服了MCF7-TAMR的他莫昔芬抵抗。研究人員進一步探索了他莫昔芬和N8-PE24聯(lián)合治療對MCF7-TAMR異種移植模型的效果。N8-PE24與他莫昔芬的聯(lián)合幾乎消除了腫瘤，顯示出比單獨使用任何一種藥物都更好的療效。接受聯(lián)合治療的小鼠腫瘤也表現(xiàn)出降低的Ki67表達，表明其增殖潛力較低。同時，他莫昔芬治療導致MCF7-TAMR異種移植瘤中PRLR水平上調(diào)，這與體外實驗結(jié)果一致。此外，該藥物組合并未引起明顯的體重減輕。總之，這些結(jié)果表明，N8-PE24與他莫昔芬的聯(lián)合療法能夠有效抑制BC細胞的生長。
N8-PE24聯(lián)合他莫昔芬可有效抑制耐他莫昔芬乳腺癌細胞的生長
研究結(jié)論
綜上，研究初步發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬能上調(diào)乳腺癌細胞中PRLR的表達水平。此外，PRL激活PRLR通路可導致乳腺癌細胞對他莫昔芬產(chǎn)生耐藥性。基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員設(shè)計了N8-PE24免疫毒素，并鑒定其在體外和體內(nèi)恢復對他莫昔芬敏感性的效能。此外，N8-PE24顯著提高了PRLR陽性TNBC細胞或異種移植模型對化療的療效。本研究為靶向PRLR治療乳腺癌提供了新的視角。
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