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  安徽醫(yī)科大學(xué)合作發(fā)文：揭示非小細(xì)胞肺癌治療新靶點(diǎn)
  
  2024-06-25 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月20日，安徽醫(yī)科大學(xué)研究人員與芬蘭赫爾辛基大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為研究論文，題為“LAPTM4B counteracts ferroptosis via suppressing the ubiquitin-proteasome degradation of SLC7A11 in non-small cell lung cancer”。本研究揭示了LAPTM4B調(diào)控的代謝景觀。研究人員證明，LAPTM4B通過(guò)抑制由NEDD4L/ZRANB1介導(dǎo)的蛋白酶體降解來(lái)對(duì)抗鐵死亡。這一信號(hào)通路促進(jìn)NSCLC和其他癌癥的進(jìn)展，使其成為開(kāi)發(fā)癌癥療法的有前途的靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是一種常見(jiàn)的癌癥，并且是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。盡管有多種治療選擇，但患者的生存率仍然很低。紊亂的代謝已被確定為癌癥的中心特征之一，并已成為治療的潛在靶點(diǎn)。在細(xì)胞內(nèi)，溶酶體是關(guān)鍵的代謝中心，它們作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的組織中心，調(diào)節(jié)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)、各種代謝過(guò)程和代謝適應(yīng)。溶酶體膜蛋白在溶酶體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)中起著核心作用。溶酶體協(xié)調(diào)的信號(hào)通路缺陷也參與了包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的發(fā)展。然而，關(guān)于溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞代謝如何促進(jìn)NSCLC的發(fā)展的知識(shí)仍然有限。
  
  研究進(jìn)展
  
  由于LAPTM4B在體外和體內(nèi)調(diào)節(jié)鐵死亡的功能，研究人員繼續(xù)研究這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義。首先，研究人員分析了公開(kāi)可用的數(shù)據(jù)庫(kù)TCGA和GTEx，以評(píng)估在腫瘤樣本中與相鄰正常組織相比LAPTM4B和SLC7A11的相關(guān)性。腫瘤樣本中LAPTM4B和SLC7A11的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平較高。另外，研究人員使用Kaplan-Meier法計(jì)算NSCLC患者的總生存期。結(jié)果表明，與低表達(dá)LAPTM4B和SLC7A11（LAPTM4Blow/SLC7A11low）的患者相比，高表達(dá)LAPTM4B和SLC7A11（LAPTM4Bhigh/SLC7A11high）的NSCLC患者生存情況較差。
  
  為了進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，研究人員進(jìn)行了免疫組織化學(xué)（IHC）檢測(cè)，評(píng)估12對(duì)NSCLC組織和相鄰正常組織中LAPTM4B和SLC7A11的表達(dá)情況。展示了不同表達(dá)水平的LAPTM4B和SLC7A11的代表性圖像。這些表達(dá)模式和相關(guān)性通過(guò)使用冷凍患者樣本的蛋白質(zhì)印跡進(jìn)一步得到確認(rèn)。為了評(píng)估鐵死亡的水平，研究人員測(cè)量了MDA的含量，數(shù)據(jù)表明，表達(dá)LAPTM4B或SLC7A11較低的患者腫瘤樣本具有更高的MDA水平。這些發(fā)現(xiàn)表明，LAPTM4B 和 SLC7A11 在調(diào)節(jié) NSCLC 患者的鐵死亡過(guò)程中協(xié)同發(fā)揮作用，進(jìn)而影響 NSCLC 的進(jìn)展和患者的生存概率。
  
  LAPTM4B通過(guò)對(duì)鐵死亡的調(diào)控作用成為NSCLC潛在的治療靶點(diǎn)
  
  研究結(jié)論
  
  總之，研究人員已經(jīng)證實(shí)LAPTM4B能夠抑制鐵死亡并保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡誘導(dǎo)的損傷，這為L(zhǎng)APTM4B的致癌作用提供了新的見(jiàn)解。機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)LAPTM4B通過(guò)抑制NEDD4L/ZRANB1介導(dǎo)的泛素化和蛋白酶降解，增加了SLC7A11蛋白的水平。另外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、NSCLC患者樣本以及癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持了LAPTM4B的抗鐵死亡功能及其潛在的臨床意義，強(qiáng)調(diào)了LAPTM4B的抗鐵死亡作用可能促進(jìn)NSCLC進(jìn)展并降低患者的生存概率。研究人員將這一發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到其他癌癥中，這些發(fā)現(xiàn)可作為未來(lái)癌癥靶向治療開(kāi)發(fā)的一個(gè)理論依據(jù)。
  
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