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  山東大學(xué)魯銘團(tuán)隊：新的肺鱗癌潛在治療靶點(diǎn)
  
  2024-07-23 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  7月20日，山東大學(xué)魯銘研究團(tuán)隊在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“Family with sequence similarity 83, member A (FAM83A) inhibits ferroptosis via the Wnt/β-catenin pathway in lung squamous cell cancer”，本研究中，研究人員檢測了FAM83A在LUSC中的預(yù)后和調(diào)節(jié)作用。初步應(yīng)用生物信息學(xué)方法預(yù)測FAM83A mRNA在LUSC中的表達(dá)水平及預(yù)后價值。體外實驗采用蛋白質(zhì)免疫印跡、菌落形成及細(xì)胞活力測定、脂質(zhì)活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、還原性谷胱甘肽(GSH)/氧化谷胱甘肽二硫醚(GSSG)、4-羥基-2-壬烯醛(4-HNE)測定等方法探討其作用機(jī)制，并進(jìn)一步進(jìn)行了體內(nèi)實驗驗證其作用機(jī)制。TCGA和數(shù)據(jù)庫的結(jié)果顯示，LUSC中FAM83A mRNA的表達(dá)水平明顯高于正常肺組織。TCGA和GEO數(shù)據(jù)庫以及研究人員的數(shù)據(jù)庫顯示，F(xiàn)AM83A表達(dá)水平是總生存期和無進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。此外，F(xiàn)AM83A與較高的生長能力和克隆原性顯著相關(guān)。機(jī)制上，體外和體內(nèi)實驗表明FAM83A通過激活Wnt/β-catenin信號通路抑制鐵死亡，促進(jìn)LUSC細(xì)胞生長。拯救實驗表明，抑制Wnt/β-catenin通路可抵消FAM83A的功能。FAM83A在LUSC中過表達(dá)，可作為LUSC預(yù)后預(yù)測的生物標(biāo)志物。FAM83A通過激活Wnt/β-catenin信號通路抑制鐵死亡，促進(jìn)LUSC細(xì)胞生長，為LUSC治療提供了新的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其全球發(fā)病率高于任何其他類型的癌癥。它占全球癌癥總發(fā)病率的10%以上。肺鱗狀細(xì)胞癌(Lung squamous cell carcinoma, LUSC)是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell Lung cancer, NSCLC)的一種獨(dú)特的組織學(xué)亞型，約占病例總數(shù)的30%。由于特定的患者和疾病特征，LUSC的治療具有挑戰(zhàn)性，包括診斷時的年齡較大和疾病晚期，以及慢性阻塞性肺病和心臟病等合并癥的發(fā)生率較高。LUSC通常位于中心位置，通常發(fā)生在近端支氣管，因此更容易侵犯較大的血管。近期，通過更好地了解腫瘤形成和進(jìn)展的分子機(jī)制，出現(xiàn)了治療肺癌的選擇。然而，針對LUSC的靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療進(jìn)展很少，化療仍然是晚期LUSC患者的主要治療方法。目前LUSC的5年生存率從IA期的73%到IV期的13%不等。未來對LUSC預(yù)后的預(yù)測將可能基于TNM分期和分子腫瘤分析的結(jié)合，以產(chǎn)生更精確、個性化的生存估計和治療算法。
  
  序列相似性為83的家族成員A (FAM83A)，又稱BJ-TSA-9，位于8號染色體q24.13位點(diǎn)，跨越27 566個堿基對。近年來，多項研究表明FAM83A在乳腺癌、肝細(xì)胞癌、肺腺癌等多種癌癥中表達(dá)異常，是一種潛在的生物標(biāo)志物。已有研究表明FAM83A通過調(diào)控Wnt、Hippo、ERK和PI3K/Akt/mTOR通路促進(jìn)肺腺癌的進(jìn)展，使其成為一個有前景的治療靶點(diǎn)。此外，circ-ZKSCAN1/miR-330-5p/FAM83A反饋環(huán)路在促進(jìn)NSCLC進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。然而，F(xiàn)AM83A在肺鱗癌中的確切表達(dá)水平及其臨床預(yù)后價值尚不清楚。
  
  FAM83A促進(jìn)肺鱗狀細(xì)胞癌增殖
  
  研究人員研究了FAM83A對肺鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖的影響。研究人員通過慢病毒轉(zhuǎn)染法上調(diào)FAM83A表達(dá)，質(zhì)粒轉(zhuǎn)染法下調(diào)FAM83A表達(dá)。CCK8實驗顯示，上調(diào)FAM83A后，H1703和H520細(xì)胞系的克隆形成能力顯著增加，而siFAM83A組的克隆形成能力顯著降低。CCK-8增殖實驗也觀察到同樣的趨勢。
  
  FAM83A通過抑制鐵死亡水平促進(jìn)肺鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖
  
  研究人員進(jìn)一步探究了調(diào)控機(jī)制。有意思的是，電子顯微鏡顯示，在siFAM83A組中，線粒體體積減小，雙層膜密度增加，嵴減少或消失，這些都是鐵死亡的典型特征。為了進(jìn)一步確定LUSC細(xì)胞中的鐵死亡的存在，研究人員檢測了鐵死亡所必需的蛋白質(zhì)谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM83A下調(diào)抑制了GPX4的表達(dá)。此外，研究人員分析了細(xì)胞內(nèi)二價鐵（Fe2+）含量、活性氧（ROS）、脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)物丙二醛（MDA）和谷胱甘肽（GSH）的含量。研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM83A過表達(dá)可抑制鐵死亡，包括降低Fe2+、ROS和MDA含量，增加GSH水平，而siFAM83A組則顯示出相反的結(jié)果。為了驗證FAM83A在鐵死亡中的作用，研究人員使用了鐵死亡誘導(dǎo)劑FIN56?？寺⌒纬珊虲CK8實驗表明，F(xiàn)AM83A過表達(dá)增加了LUSC的增殖能力，而FIN56抵消了FAM83A的功能。
  
  FAM83A通過Wnt/β-catenin通路抑制鐵死亡
  
  研究人員還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM83A敲低可以增加GSK-3β的蛋白水平，并降低p-GSK-3β的蛋白水平，這表明FAM83A可以通過增加GSK-3β的磷酸化來誘導(dǎo)Wnt/β-連環(huán)蛋白通路的激活。GSK3β磷酸化β-連環(huán)蛋白并導(dǎo)致其降解，從而抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路的活性。研究人員提出了一個假設(shè)，即FAM83A可以抑制GSK3β的功能，從而降低p-β-連環(huán)蛋白的表達(dá)并增加β-連環(huán)蛋白的表達(dá)。結(jié)果，上調(diào)的β-連環(huán)蛋白可以進(jìn)入細(xì)胞核并促進(jìn)GPX4的轉(zhuǎn)錄。為了進(jìn)一步驗證FAM83A介導(dǎo)的鐵死亡中Wnt/β-連環(huán)蛋白通路的作用，研究人員使用XAV9FAM83A 過表達(dá)增加了β-連環(huán)蛋白和GPX4的蛋白表達(dá)水平以及細(xì)胞增殖和克隆形成的能力，而拯救實驗表明，抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白通路抵消了FAM83A的功能。至于與鐵死亡相關(guān)的GSH、MDA、ROS和鐵含量，研究人員也發(fā)現(xiàn)了同樣的趨勢。
  
  此外，體外實驗證實，F(xiàn)AM83A過表達(dá)可抑制鐵死亡并促進(jìn)腫瘤生長。同時，XAV-939增加了鐵死亡并抑制了腫瘤生長。另外，F(xiàn)AM83A過表達(dá)抑制鐵死亡的作用可被Wnt/β-catenin信號通路抑制劑XAV-939逆轉(zhuǎn)。綜上所述，F(xiàn)AM83A可通過激活Wnt/β-catenin信號通路來抑制鐵死亡，從而促進(jìn)LUSC細(xì)胞的生長。
  
  研究小結(jié)
  
  總之，F(xiàn)AM83A在LUSC中過度表達(dá)，可作為LUSC的預(yù)后預(yù)測生物標(biāo)志物。FAM83A通過激活Wnt/β-catenin信號通路來抑制鐵死亡，從而促進(jìn)LUSC細(xì)胞生長。通過促進(jìn)LUSC細(xì)胞對鐵死亡的敏感性來抑制其增殖可能是一種潛在的策略。
  
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