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  復(fù)旦大學(xué)吉順榮團(tuán)隊(duì)：發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤潛在聯(lián)合治療策略
  
  2024-07-26 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  7月23日，復(fù)旦大學(xué)吉順榮研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“MEN1 Deficiency-Driven Activation of the β-Catenin-MGMT Axis Promotes Pancreatic Neuroendocrine Tumor Growth and Confers Temozolomide Resistance”，本研究發(fā)現(xiàn)，與配對(duì)的正常組織相比，PanNET組織中MGMT表達(dá)水平顯著升高，并與PanNET患者的無(wú)進(jìn)展生存(PFS)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。敲除MGMT抑制體內(nèi)外癌細(xì)胞生長(zhǎng)，MEN1的異位表達(dá)通過(guò)依賴(lài)β-Catenin核輸出和降解的方式抑制MGMT轉(zhuǎn)錄。MEN1的267亮氨酸殘基在調(diào)節(jié)β-Catenin-MGMT軸激活和TMZ化療敏感性中發(fā)揮重要作用。干擾β-Catenin使腫瘤細(xì)胞對(duì)TMZ重新增敏，并顯著降低高劑量TMZ處理的細(xì)胞毒性作用，而MGMT過(guò)表達(dá)抵消了β-Catenin缺陷的影響。本研究揭示了MGMT的生物學(xué)重要性以及MEN1缺陷調(diào)控其表達(dá)的新機(jī)制，從而為治療TMZ耐藥PanNETs患者提供了一種潛在的聯(lián)合策略。
  
  背景知識(shí)
  
  多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤病1型(MEN1)綜合征是一種由MEN1缺陷突變驅(qū)動(dòng)的腫瘤易感性疾病，以人體器官中散發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為特征。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PanNETs)是一種罕見(jiàn)的腫瘤，發(fā)病率相對(duì)較低，在胰腺腫瘤中所占比例較小，是喬布斯當(dāng)年的患病，被稱(chēng)為“喬布斯病”。PanNETs具有高度異質(zhì)性，根據(jù)其分泌的生物活性激素分為非功能性PanNETs和功能性PanNETs。此外，2017年世界衛(wèi)生組織(WHO)分類(lèi)系統(tǒng)根據(jù)Ki67指數(shù)、有絲分裂指數(shù)和組織病理學(xué)分化程度將PanNETs分為高分化NETs和低分化胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。雖然MEN1、DAXX(死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白)、ATRX (α -地中海貧血- x連鎖智力障礙綜合征)和腫瘤蛋白53 (TP53)的突變更有可能促進(jìn)PanNET進(jìn)化和進(jìn)展，但腫瘤的異質(zhì)性和惡性機(jī)制仍不清楚。
  
  MEN1是PanNETs中常見(jiàn)的突變基因，也是典型的抑癌基因。根據(jù)全基因組測(cè)序研究，30%以上的主要PanNETs攜帶體細(xì)胞突變。研究人員近期使用全外顯子組測(cè)序(WES)的研究結(jié)果一致，MEN1具有較高的突變頻率，并且這些突變與其功能的喪失相關(guān)，提示MEN1基因在驅(qū)動(dòng)PanNET腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起主導(dǎo)作用。MEN1編碼的蛋白menin在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間穿梭。在細(xì)胞核中，menin可能作為一種必需的支架蛋白，與染色質(zhì)修飾蛋白或轉(zhuǎn)錄因子相互作用，以響應(yīng)細(xì)胞外環(huán)境的刺激(如DNA損傷劑和生長(zhǎng)因子)，并調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路，如核因子κB (NF-κB)， TGF-β(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β)， Hedgehog和DNA損傷修復(fù)信號(hào)通路。之前的研究表明，細(xì)胞質(zhì)MEN1可以促進(jìn)單不飽和脂肪酸代謝并減弱雷帕霉素激酶(mTOR)的活化。另外，過(guò)表達(dá)MEN1可誘導(dǎo)PanNET細(xì)胞鐵死亡，并通過(guò)抑制SCD1來(lái)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。更重要的是，MEN1可直接與β-Catenin結(jié)合，并通過(guò)核孔復(fù)合物依賴(lài)的核輸出受體染色體區(qū)域維持蛋白1 (CRM1)將β-Catenin轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核，從而降低β-Catenin的核定位及其轉(zhuǎn)錄活性。因此，這些結(jié)果提示MEN1在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均起關(guān)鍵作用。然而，MEN1在PanNETs中的重要功能尚未完全闡明。
  
  高M(jìn)GMT表達(dá)與PanNETs患者的不良預(yù)后相關(guān)，并促進(jìn)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)
  
  為了評(píng)估MGMT在PanNETs中的作用，研究人員首先通過(guò)免疫組織化學(xué)染色(IHC)檢測(cè)了121例PanNET樣本的組織微陣列(TMAs)的表達(dá)水平。其中包括70例配對(duì)的原發(fā)腫瘤組織和癌旁正常組織樣本。研究人員觀(guān)察到MGMT在腫瘤組織中的表達(dá)水平高于配對(duì)的正常組織(p < 0.05)。根據(jù)歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(ENETS)和第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC) PanNETs分期系統(tǒng)，T1期患者占17.4%，T2期患者占52.1%，T3期患者占22.3%，T4期患者占8.2%。2 / 3的患者診斷時(shí)無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余患者至少有1處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。大多數(shù)患者的腫瘤處于M0期而無(wú)轉(zhuǎn)移灶，14%的患者的腫瘤處于M1期而有轉(zhuǎn)移灶。G1型占全部病例的30.6%，G2型占全部病例的61.2%，G3型占全部病例的8.2%。MGMT表達(dá)水平與患者分期、腫瘤部位、腫瘤分級(jí)、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特征之間無(wú)顯著差異。接下來(lái)，研究人員評(píng)估了MGMT表達(dá)與PanNETs患者預(yù)后之間的關(guān)系。Kaplan-Meier生存分析顯示，高水平MGMT與患者的PFS時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(log-rank P = 0.015)。由于包含罕見(jiàn)腫瘤數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)量較少，根據(jù)基因表達(dá)綜合(GEO)數(shù)據(jù)集(GSE73338)，人類(lèi)PanNET組織和癌旁組織中MGMT的mRNA水平無(wú)明顯差異，而對(duì)小鼠GEO數(shù)據(jù)(GSE248606)的分析表明，MGMT在PanNET組織中的表達(dá)高于癌旁組織。
  
  在PanNETs患者中，MGMT高水平表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，并促進(jìn)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)
  
  這些發(fā)現(xiàn)促使研究人員探究MGMT在PanNET進(jìn)展中的作用。研究人員利用一種慢病毒系統(tǒng)構(gòu)建了穩(wěn)定的MGMT過(guò)表達(dá)和沉默細(xì)胞系，并評(píng)估了MGMT對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響，在異位胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤模型中進(jìn)行。與陰性對(duì)照組相比，三周后，MGMT的過(guò)表達(dá)顯著促進(jìn)了異位胰腺種植腫瘤的生長(zhǎng)（n=5，p<0.05），尤其是，對(duì)小鼠腫瘤的免疫組織化學(xué)（IHC）顯示，MGMT的過(guò)表達(dá)顯著增加了Ki67的表達(dá)，而與載體控制治療相比，Ki67的表達(dá)在MGMT敲除組中較低。與陰性對(duì)照組相比，QGP-1/sgRNA-MGMT組的小鼠存活時(shí)間更長(zhǎng)。與陰性對(duì)照細(xì)胞相比，QGP-1/sgRNA-MGMT細(xì)胞在小鼠模型中表現(xiàn)出Ki67表達(dá)降低。總之，這些數(shù)據(jù)表明MGMT在PanNET中發(fā)揮了致癌作用。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，研究人員確定了MGMT在PanNETs中的致癌作用，并闡明了其高表達(dá)調(diào)控的機(jī)制。MEN1缺失誘導(dǎo)了β-Catenin的核積累和β-Catenin在MGMT啟動(dòng)子上的募集，從而促進(jìn)MGMT轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)和TMZ反應(yīng)的破壞。MEN1的Leu267殘基對(duì)于調(diào)節(jié)β-Catenin-MGMT軸的激活至關(guān)重要。干擾β-catenin-MGMT信號(hào)級(jí)聯(lián)可使PanNET細(xì)胞對(duì)TMZ重新敏感?？傮w而言，本研究揭示了MEN1在PanNETs中調(diào)控MGMT表達(dá)的新機(jī)制，并為支持TMZ耐藥PanNETs患者的治療決策提供了潛在的聯(lián)合治療策略。
  
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