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  湖南大學張英杰團隊：揭示結腸癌治療新方法
  
  2024-07-26 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  7月22日，湖南大學張英杰研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了題為“LncRNA CARMN m6A demethylation by ALKBH5 inhibits mutant p53-driven tumour progression through miR-5683/FGF2”的研究論文，本研究中，研究人員闡明了CARMN在攜帶突變p53的結直腸癌患者中表達水平降低，這歸因于其豐富的m6A甲基化，這在體外和體內(nèi)促進了癌癥的增殖、侵襲和轉移。進一步的研究表明，ALKBH5作為CARMN的直接去甲基化酶，靶向477個甲基化位點，從而保留了CARMN的表達。然而，突變p53與ALKBH5啟動子的相互作用阻礙了其轉錄，增加了CARMN上的m6A甲基化水平。隨后，YTHDF2/YTHDF3識別并降解m6A修飾的CARMN。同時，過表達CARMN在體外和體內(nèi)顯著抑制了結直腸癌的進展。另外，研究人員鑒定出miR-5683是lncRNA CARMN的直接下游靶標，通過協(xié)同下調(diào)FGF2表達發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究揭示了CARMN在攜帶突變p53的結直腸癌中的調(diào)節(jié)者和功能機制，可能為基于去甲基化的癌癥診斷和治療策略提供見解。研究表明對CARMN的m6A甲基化是導致突變p53獲得性功能增強并引發(fā)結直腸癌惡性進展的關鍵因素，這一發(fā)現(xiàn)為癌癥治療提供了一種有前景的方法。
  
  研究背景
  
  目前的研究表明，人類基因組中約90%被轉錄成RNA，但其中只有不到2%含有編碼蛋白質(zhì)的基因。盡管被稱為“垃圾DNA”，但人類和小鼠基因組中仍有超過80%被轉錄成各種RNA物種，如lncRNAs（長非編碼RNAs）、miRNAs（微RNAs）、siRNAs（小干擾RNAs）和piRNAs（piwi介導的RNAs）。lncRNAs的特點是長度超過200個核苷酸，沒有明顯的編碼蛋白質(zhì)的能力，在不同的生理和病理條件下，在轉錄、翻譯和翻譯后水平上發(fā)揮著關鍵作用。顯然，盡管缺乏廣泛的開放閱讀框，但lncRNAs作為RNA分子發(fā)揮著關鍵的生理功能。lncRNAs的活性由癌癥中RNA結合蛋白和miRNA介導的途徑之間的復雜相互作用決定。此外，人類基因組中l(wèi)ncRNAs的發(fā)現(xiàn)和特性研究正在迅速擴大，凸顯了非編碼RNA生物學動態(tài)變化的景觀。
  
  CARMN(心臟中胚層增強子相關非編碼RNA)是平滑肌細胞中高度豐富和進化保守的特異性長鏈非編碼RNA。近期的研究發(fā)現(xiàn)，CARMN是MIR143/145簇的宿主lncRNA，在心肌細胞和平滑肌細胞分化以及表型調(diào)控中發(fā)揮重要作用。值得注意的是，在體外實驗中，CARMN的早期缺失是驅動VSMCs(血管平滑肌細胞)向致動脈粥樣硬化表型轉化的關鍵事件，同時也加速了體內(nèi)動脈粥樣硬化的進展。沉默CARMN為動脈粥樣硬化提供了一個有前景的治療途徑，它提供了傳統(tǒng)降脂或抗炎策略之外的新靶點，因為它可以有效抑制動脈粥樣硬化斑塊中的血管平滑肌細胞(VSMCs)增殖。然而，關于lncrna參與調(diào)控突變型p53誘導的結直腸癌的研究仍然很少。
  
  研究進展
  
  研究人員分別在12、24、36、48和60 h用細胞計數(shù)試劑盒(cck -8)檢測細胞活力，檢測ALKBH5在細胞中的功能。與近期的一篇報道一致，在SW480細胞中，敲低ALKBH5顯著增加了細胞的增殖和遷移率，而過表達ALKBH5則觀察到相反的結果。采用流式細胞術檢測過表達和敲低ALKBH5對SW480細胞凋亡的影響。此外，敲除ALKBH5誘導細胞周期停滯在S期。細胞劃痕和遷移實驗顯示，培養(yǎng)24、48 h后，敲低ALKBH5的SW480細胞劃痕距離和遷移率降低。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明突變型p53直接結合到ALKBH5區(qū)域的啟動子上，抑制其轉錄，下調(diào)ALKBH5蛋白水平，加速結直腸癌的進展。
  
  為了進一步確定miR-5683與突變型p53的功能，研究人員檢測了細胞凋亡和自噬的各種標志物。過表達miR-5683可顯著降低Bcl-xl和Bcl-2的表達水平。而抑制miR-5683可增加Bcl-xl和Bcl-2的表達，并阻斷對c-caspase 3的誘導作用。尤其是，miR-5683模擬物確實隨著LC3II/I的誘導而改變。在SW480細胞中轉染RFP-GFP- lc3質(zhì)粒并給予miR-5683模擬物處理后，觀察到GFP降解，RFP/GFP升高，表明自噬被激活。而且，miR-5683過表達抑制突變型p53R273H的產(chǎn)生，而抑制miR-5683則明顯促進突變型p53R273H的產(chǎn)生。這些結果表明，miR-5683和CARMN一樣，對突變型p53的表達有負反饋作用。這些表明miR-5683抑制p53突變型結直腸癌細胞的進展，并促進細胞凋亡和自噬。
  
  為驗證CARMN在體內(nèi)對結直腸癌生長的影響，研究人員在SW480細胞中敲入載體和CARMN綠色熒光蛋白(GFP)，然后分別接種于裸鼠右側腋下構建移植瘤模型，SW480/ CARMN過表達組的腫瘤體積明顯小于SW480/vector組。研究人員用qRT-PCR分析小鼠組織中p53、CARMN、ALKBH5、FTO和FGF2的表達水平。與對照組相比，過表達CARMN的小鼠異種移植組FGF2、突變型p53和FTO的表達降低。結果表明，在突變型p53存在的情況下，CARMN抑制結直腸癌的體內(nèi)生長。研究人員還評估了p53、m6A、ALKBH5、FGF2和Ki67在小鼠皮下移植瘤中的水平及其相關性。與對照組相比，過表達CARMN的腫瘤中ALKBH5的表達水平較高，而p53、m6A、FGF2和Ki67的表達水平較低。綜上所述，研究結果表明突變型p53在轉錄水平下調(diào)ALKBH5的表達，從而導致CARMN的m6A甲基化水平升高，隨后被YTHDF2/3降解。另一方面，CARMN與miR-5683直接相互作用，并通過降解FGF2 mRNA抑制Akt/mTOR通路，誘導凋亡/自噬，對結直腸癌的生長具有協(xié)同抑制作用。此外，CARMN和miR-5683對突變型p53的表達具有負反饋作用，而FGF2對突變型p53的表達具有正反饋作用。
  
  CARMN介導體內(nèi)抗腫瘤作用
  
  研究小結
  
  綜上，本研究表明CARMN 缺失與具有突變 p53 的結直腸癌的不良臨床病理特征和預后相關。CARMN 過表達可降低結直腸癌細胞的增殖、遷移能力，而 CARMN 敲低則促進突變 p53 的結直腸癌進展。ALKBH5通過m6A-YTHDF2/ ythdf3依賴的方式影響CARMN的去甲基化及其水平的增加。
  
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