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  南京醫(yī)科大學發(fā)文：促進巨噬細胞極化和乳腺癌進展的新機制
  
  2024-08-09 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  8月6日，南京醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Clinical and Translational Medicine》上發(fā)表了題為“Exosomal circ-0100519 promotes breast cancer progression via inducing M2 macrophage polarisation by USP7/NRF2 axis”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)Circ-0100519在BC腫瘤組織中顯著富集，并與不良預后相關。它可以被包裹到分泌的外泌體中，從而通過誘導m2樣巨噬細胞極化促進BC細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。在機制上，circ-0100519作為支架增強巨噬細胞中去泛素化酶泛素特異性蛋白酶7 (USP7)和核因子樣2 (NRF2)之間的相互作用，誘導USP7介導的NRF2去泛素化。此外，HIF-1α可以作為上游效應因子增強circ-0100519的轉(zhuǎn)錄。本研究表明外泌體circ-0100519是乳腺癌診斷和預后的潛在生物標志物，HIF-1α抑制劑PX-478可能為乳腺癌提供治療靶點。
  
  背景知識
  
  乳腺癌(Breast cancer, BC)是一種異質(zhì)性很大的疾病，是多種因素共同作用的結(jié)果。根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)和人表皮生長因子受體2 (human epithelial growth factor receptor 2, HER2)的表達情況，乳腺癌在臨床上可分為三大類:ER+、HER2+和三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)。即使采用以手術為主的綜合治療手段，仍有一部分乳腺癌患者面臨術后復發(fā)、轉(zhuǎn)移和化療耐藥的威脅，嚴重威脅患者的生存。因此，進一步了解BC進展背后的分子過程對改善患者預后至關重要。
  
  腫瘤微環(huán)境(TME)是一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)，由多種細胞類型和分泌的因子組成，具有抗腫瘤和促腫瘤的雙重作用。隨著腫瘤的進展，它進一步利用免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)誘導一種有利于腫瘤擴張的穩(wěn)態(tài)。在TME的組成部分中，腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)是重要的，廣泛參與調(diào)節(jié)腫瘤的進展。根據(jù)不同的微環(huán)境和刺激，巨噬細胞可以向不同方向極化，主要分為腫瘤抑制(M1型)和腫瘤促進(M2型)兩種狀態(tài)。TAMs顯著的可塑性及其在腫瘤發(fā)展中的關鍵作用強調(diào)了TAMs將成為BC治療的關鍵靶點。
  
  外泌體是一種納米大小的囊泡，直徑從30到150納米不等，由多種細胞分泌。外泌體通常會轉(zhuǎn)移多種非編碼RNA，包括環(huán)狀RNA、微RNA和長鏈非編碼RNA，并在復雜的細胞間通訊網(wǎng)絡中發(fā)揮重要作用。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤源性外泌體通過促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、誘導血管生成、介導免疫逃避和調(diào)節(jié)巨噬細胞極化等多種過程促進腫瘤發(fā)生。本研究旨在探討外泌體調(diào)控乳腺癌TME的機制。
  
  外泌體circ-0100519促進體外BC細胞增殖和轉(zhuǎn)移
  
  研究人員在BT-549細胞中轉(zhuǎn)染了shcirc-0100519，發(fā)現(xiàn)EPSTI1的水平?jīng)]有受到影響，而circ-0100519的表達降低，表明circ-0100519是轉(zhuǎn)錄后水平的變化。為了探索circ-0100519在BC中的作用，研究人員在BT-549和T-47D細胞中沉默circ-0100519，并發(fā)現(xiàn)在體外下調(diào)circ-0100519不能抑制腫瘤細胞增殖。研究人員將BT-549和T-47D細胞與預處理的THP-1細胞共培養(yǎng)，采用集落形成實驗、EdU實驗、CCK-8實驗、流式細胞術細胞凋亡實驗和遷移實驗研究circ-0100519對BC細胞增殖和轉(zhuǎn)移的影響。結(jié)果表明，下調(diào)circ-0100519顯著抑制細胞活力和遷移。流式細胞術檢測提示，shcirc-0100519組F4/80+CD206+細胞比例較shNC組明顯降低。此外，研究人員使用BMDM進一步證實了流式細胞術的結(jié)果。通過檢測THP-1與BT-549共培養(yǎng)后M1樣細胞因子和趨化因子的釋放，研究人員發(fā)現(xiàn)circ-0100519不能影響TAMs的M1激活，表明抑制circ-0100519只影響M2激活。為探究含circ0100519的外泌體能否轉(zhuǎn)運至巨噬細胞，研究人員將BC細胞與PMA誘導的THP-1細胞共培養(yǎng)，通過qRT-PCR計算巨噬細胞中circ-0100519的含量。為了進一步驗證巨噬細胞可以吞噬外泌體和circ-0100519，研究人員將外泌體與巨噬細胞共培養(yǎng)，通過共聚焦顯微鏡觀察巨噬細胞吞噬紅色熒光標記的外泌體和綠色熒光標記的外泌體包裹的circ-0100519。此外，當研究人員使用外泌體抑制劑GW4869處理共培養(yǎng)體系時，上述circ-0100519的促腫瘤作用被逆轉(zhuǎn)。GW4869或DMSO不與乳腺癌細胞共培養(yǎng)，而直接作用于乳腺癌細胞，未發(fā)現(xiàn)細胞增殖有明顯差異。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明circ-0100519可以被外泌體包裹和釋放。本研究可能不涉及非外泌體依賴性效應。
  
  外泌體circ-0100519促進體外BC細胞增殖和轉(zhuǎn)移
  
  外泌體circ-0100519通過改變體內(nèi)M2樣巨噬細胞的極化來促進BC的發(fā)展
  
  研究人員采用梯度濃度(0、10、25、50、100μg)的BT-549細胞外泌體與THP-1細胞共培養(yǎng)，檢測巨噬細胞中circ-0100519的表達。根據(jù)qRT-PCR結(jié)果，研究人員選擇50μg作為后續(xù)實驗的較佳濃度。為驗證外泌體circ-0100519的體內(nèi)致癌作用，建立小鼠致瘤模型，每只小鼠每3天靜脈注射BT-549產(chǎn)生的外泌體50μg。第28天處死小鼠，收集腫瘤組織。正如預期的那樣，與對照組相比，注射shcirc-0100519外泌體延長了生存時間，并降低了腫瘤的體積和重量。同時，shcirc-0100519外泌體處理的荷瘤小鼠Ki67增殖指數(shù)降低。為了探索shcirc-0100519外泌體如何抑制腫瘤擴張，研究人員研究了這些shcirc-0100519外泌體誘導的惡性腫瘤是否表現(xiàn)出極化抑制的M2巨噬細胞活性。與shNC外泌體組相比，shcirc-0100519外泌體處理后M2標志物表達下降。此外，shcirc-0100519外泌體處理的小鼠腫瘤組織中F4/80+CD206+巨噬細胞表達減少。通過使用肺轉(zhuǎn)移模型，研究人員發(fā)現(xiàn)shcirc-0100519組的腫瘤負荷和肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于shNC組。另外，研究人員收集了5例BC患者的病理穿刺樣本，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者腫瘤組織中circ-0100519的表達水平顯著高于非轉(zhuǎn)移患者，這與肺轉(zhuǎn)移小鼠模型一致。這些結(jié)果表明外泌體circ-0100519也可以通過促進M2樣巨噬細胞極化來促進體內(nèi)BC腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，本研究確定了circ-0100519在BC中顯著表達，并通過外泌體進入TAMs。它通過circ-0100519/USP7/NRF2軸調(diào)控M2型巨噬細胞極化，從而促進BC的進展。研究人員進一步驗證了HIF-1α可能是circ-0100519的上游效應因子。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了circ-0100519在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用，而且為乳腺癌提供了一個治療靶點，為未來的治療策略提供了新的方向。
  
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