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  中山大學發(fā)文：鼻咽癌治療的潛在靶點
  
  2024-08-14 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  8月8日，中山大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“ALYREF promotes the metastasis of nasopharyngeal carcinoma by increasing the stability of NOTCH1 mRNA”，在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)m5C閱讀器的Aly/REF輸出因子(ALYREF)在鼻咽癌中顯著上調，其高表達與轉移和不良預后相關。體外和體內研究發(fā)現(xiàn)，ALYREF過表達促進鼻咽癌細胞的腫瘤轉移。機制上，m5c修飾的NOTCH1 mRNA被確定為ALYREF的靶點。另外，研究人員發(fā)現(xiàn)ALYREF以m5C修飾依賴的方式通過增強NOTCH1的RNA穩(wěn)定性來上調其表達，從而促進NOTCH信號通路的激活，促進鼻咽癌的轉移?？傊?，本研究數(shù)據(jù)揭示了ALYREF在鼻咽癌轉移中的關鍵作用，并為鼻咽癌提供了一個潛在的治療靶點。
  
  背景知識
  
  鼻咽癌(NPC)在中國南部、東南亞和北非尤其流行，具有較高的侵襲和轉移率。隨著鼻咽癌治療技術的進步，5年局部控制率已達95%。然而，20 ~ 30%的患者在根治性放化療后仍會發(fā)生遠處轉移。盡管近期有進展，但一旦發(fā)生遠處轉移，預后仍然較差，中位無進展生存期為9.6 ~ 21.4個月。然而，鼻咽癌的轉移機制仍不清楚，了解潛在的分子通路對于改善遠處轉移的控制具有重要意義。
  
  近年來，表觀遺傳修飾被證實在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。5-甲基胞嘧啶(5-Methylcytosine, m5C)于20世紀70年代首次被報道，是真核生物mRNA中常見的一種轉錄后修飾，在mRNA穩(wěn)定性、翻譯效率和核輸出等生物學過程中發(fā)揮重要作用。一系列調控因子已被證實參與RNA的m5C修飾，包括m5C甲基轉移酶(NSUN1-7、DNMT1-2和DNMT3A-B)和去甲基化酶(TET2)。其中，NSUN2和NSUN6是催化哺乳動物mRNA m5C修飾的兩種主要甲基轉移酶，通過招募解讀蛋白如y盒結合蛋白1 (YBX1)和Aly/REF輸出因子(ALYREF)發(fā)揮其作用。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)YBX1與AURKA mRNA結合以提高其在鼻咽癌細胞中的蛋白水平。先前的研究表明，ALYREF在促進m5c修飾的mRNA輸出方面具有潛在的功能，并且它可能作為腫瘤生長和轉移的正調節(jié)因子在癌細胞系中發(fā)揮作用。然而，ALYREF在NPC中的具體作用尚不清楚。
  
  進化保守的Notch通路在決定腫瘤細胞命運中發(fā)揮重要作用。在NOTCH受體家族的4個成員中，NOTCH1因其在腫瘤中的高突變率而被廣泛研究。NOTCH1在細胞凋亡、轉移、分化和增殖等重要過程中發(fā)揮重要作用。在鼻咽癌中，研究人員提出過表達NOTCH1可增強細胞的侵襲和遷移，但其潛在機制尚不清楚。近期的研究表明，Notch信號通路的激活與mettl3介導的m6A (n6 -甲基腺苷)mRNA修飾有關。然而，其他RNA修飾在Notch信號通路中的作用尚不清楚。
  
  ALYREF促進鼻咽癌轉移
  
  為了探索ALYREF在鼻咽癌中的功能，研究人員使用siRNA敲低了SUNE1和SUNE2細胞中的ALYREF，之后研究人員進行了RNA測序分析。GSEA結果表明，敲低ALYREF可抑制腫瘤轉移相關基因的表達。為了證實這些結果，研究人員在SUNE1和SUNE2細胞中敲低了ALYREF，以及在HK1和hon1細胞中過表達了ALYREF。遷移實驗結果顯示，敲低ALYREF可顯著抑制SUNE1和SUNE2細胞的侵襲和遷移能力。相反，在HK1和hon1細胞中過表達ALYREF可增加其侵襲和遷移能力。另外，研究人員通過CCK-8實驗檢測ALYREF敲低和過表達對鼻咽癌細胞增殖的影響。數(shù)據(jù)顯示，與相應的對照細胞相比，ALYREF敲低和過表達細胞的細胞活力沒有顯著改變，表明ALYREF促進鼻咽癌轉移不是由于對細胞增殖的影響。除此之外，研究人員利用裸鼠肺轉移模型來研究ALYREF在體內的功能。研究人員觀察到，與載體對照組相比，ALYREF過表達組的熒光素酶信號更強，轉移性肺結節(jié)更多，表明ALYREF過表達促進了HONE1細胞的肺轉移。綜上所述，這些結果揭示了ALYREF在促進鼻咽癌轉移中的關鍵作用。
  
  ALYREF促進鼻咽癌細胞的侵襲和轉移
  
  ALYREF通過激活NOTCH1信號通路發(fā)揮其致癌作用
  
  為了研究ALYREF促進鼻咽癌轉移的分子機制，研究人員對RNA-Seq數(shù)據(jù)進行了GSEA分析，結果顯示ALYREF與Notch信號通路呈正相關。由于NOTCH1先前被發(fā)現(xiàn)可以促進鼻咽癌的轉移，研究人員假設ALYREF可能通過激活Notch信號通路發(fā)揮其作用。然后，研究人員在ALYREF過表達的HONE1細胞和載體對照細胞中進行了Flag-RIP檢測。研究人員發(fā)現(xiàn)，在hon1細胞中，ALYREF的過表達增加了NOTCH1的蛋白和mRNA水平。相反，敲低ALYREF可抑制SUNE1細胞中NOTCH1蛋白和mRNA的表達。此外，qRT-PCR和蛋白質免疫印跡實驗結果顯示，ALYREF敲低后，Notch信號通路的下游靶基因HES1和HEY1在SUNE1細胞中被顯著抑制。研究人員通過組織學染色驗證了轉移性肺異種移植的存在，并證實了在ALYREF過表達的荷瘤小鼠中，與對照條件相比，NOTCH1蛋白水平升高。為了確定NOTCH1抑制是否可以逆轉ALYREF的表型，研究人員用50 mg/L的新型r-分泌酶抑制劑LY3039478來阻斷NOTCH1信號通路。LY3039478處理后，過表達ALYREF的HONE1細胞的侵襲和遷移能力明顯減弱。綜上所述，這些結果表明，ALYREF通過激活Notch信號通路促進鼻咽癌轉移。
  
  研究小結
  
  綜上所述，本研究結果確定了ALYREF是鼻咽癌中一種新的致癌基因。研究發(fā)現(xiàn)，ALYREF的上調與鼻咽癌患者的轉移和不良預后有關。在鼻咽癌細胞中，ALYREF通過m5c依賴的方式激活NOTCH1來促進轉移。重要的是，本研究結果強調了ALYREF作為使用LY3039478治療鼻咽癌的潛在生物標志物和治療靶點。
  
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