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  南京中醫(yī)藥大學(xué)合作發(fā)文：臨床治療胰腺癌耐藥有前景的靶點
  
  2024-10-24 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月18日，南京中醫(yī)藥大學(xué)與山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“The interaction between UBR7 and PRMT5 drives PDAC resistance to gemcitabine by regulating glycolysis and immune microenvironment”。本研究中，研究人員進行了ATAC-seq、ChIP-seq和RNA-seq，以比較有或無吉西他濱耐藥的胰腺癌患者來源的腫瘤異種移植（PDX）模型中的染色質(zhì)可及性和基因表達。通過分析這些測序數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)在吉西他濱耐藥組織的PDX模型中，染色質(zhì)可及性發(fā)生了顯著變化，并確定了一個在介導(dǎo)吉西他濱耐藥中起重要作用的關(guān)鍵基因UBR7。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，UBR7的缺失顯著增加了胰腺癌的發(fā)生和免疫抑制微環(huán)境。機制上，敲除UBR7增加了PRMT5的穩(wěn)定性，從而促進了胰腺癌細胞的糖酵解。最后，一種阻斷PRMT5的抑制劑（DS-437）顯著降低了由UBR7缺失引起的胰腺癌對吉西他濱的耐藥性。綜上所述，本研究結(jié)果表明UBR7-PRMT5軸是PDAC的關(guān)鍵代謝調(diào)節(jié)因子，并有望成為臨床治療PDAC吉西他濱耐藥的靶點。
  
  背景信息
  
  PDAC的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢。盡管目前有最好的治療方法，但病死率仍高達90%，迫切需要尋找有效的治療方法。目前對化療、手術(shù)、靶向治療等標(biāo)準(zhǔn)治療的長期緩解仍然匱乏，這強調(diào)了對新方法的需求。吉西他濱仍是胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，隨著化療藥物的使用，胰腺癌患者常發(fā)生耐藥和不敏感，導(dǎo)致患者預(yù)后和生存極差。研究表明，多種機制參與調(diào)控胰腺癌對吉西他濱的耐藥，包括非編碼RNA、轉(zhuǎn)錄因子和胰腺癌微環(huán)境等。
  
  除了獲得導(dǎo)致耐藥的基因突變外，越來越多的證據(jù)提示表觀遺傳機制也與這一過程密切相關(guān)。H3K27ac是提示染色質(zhì)活性區(qū)域的組蛋白乙?；揎?。在對間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）抑制劑耐藥的間變性淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)H3K27ac顯著改變，從而重塑耐藥誘導(dǎo)的mirna和mrna的表達水平。此外，KDM5A通過去除組蛋白甲基化，增加多種抗癌藥物的耐藥性，包括乳腺癌對厄洛替尼的耐藥性和肺癌細胞對吉非替尼的耐藥性。然而，在對吉西他濱耐藥的PDAC中，表觀遺傳調(diào)控系統(tǒng)仍有許多未知，如表觀遺傳可塑性和轉(zhuǎn)錄調(diào)控。
  
  UBR7通過調(diào)控PRMT5的表達介導(dǎo)胰腺癌對吉西他濱的耐藥
  
  為了證明UBR7缺失促進胰腺癌進展和耐藥是否與調(diào)控PRMT5的表達有關(guān)，研究人員在PANC-1-GEM細胞中過表達UBR7，并同時過表達UBR7和PRMT5，然后將細胞移植到裸鼠皮下。研究人員發(fā)現(xiàn)過表達UBR7能有效縮小腫瘤體積，而同時過表達PRMT5后的腫瘤重量更大。蛋白質(zhì)免疫印跡試驗（Western Blot）表明，在UBR7功能喪失后，PRMT5表達增加?？寺⌒纬蓪嶒炦M一步證實PRMT5可逆轉(zhuǎn)UBR7過表達引起的PANC-1-GEM細胞對GEM的敏感性。在敲低ubr7的AsPC-1細胞中敲低PRMT5的表達，并檢測GEM處理48 h后的細胞活力。敲低PRMT5可逆轉(zhuǎn)PANC-1-GEM細胞對UBR7缺失引起的GEM耐藥性。克隆形成實驗進一步證實了AsPC-1細胞的這一結(jié)果。綜上所述，這些結(jié)果表明UBR7通過調(diào)控PRMT5的表達調(diào)控胰腺癌的進展和GEM耐藥。
  
  UBR7通過調(diào)控PRMT5的表達介導(dǎo)胰腺癌對吉西他濱的耐藥
  
  UBR7缺失影響PDAC的免疫應(yīng)答
  
  胰腺癌處于免疫抑制微環(huán)境中。因此，研究人員進一步探索UBR7敲除對PDAC腫瘤微環(huán)境的潛在影響。研究人員使用scRNA-seq分析KC和KC。KC、Ubr7-/-腫瘤中髓系細胞、T細胞、B細胞均發(fā)生明顯改變。KC；Ubr7-/-腫瘤表現(xiàn)出髓源性抑制細胞（MDSCs）數(shù)量的增加和T/B淋巴細胞的減少，這與KC；Ubr7-/-腫瘤的加速進展有關(guān)。研究人員對KC和KC；Ubr7 - / -小鼠的兩個晚期PDAC切片進行CD206、CD3和CD45R免疫組化染色，進一步證實KC；Ubr7 - / -小鼠腫瘤中M2型巨噬細胞增多，T淋巴細胞減少。流式細胞術(shù)分析KC；Ubr7-/-腫瘤的免疫細胞組成（M2巨噬細胞增加，T/B細胞減少）也觀察到與KC腫瘤一致的結(jié)果。
  
  為了進一步分析耗盡的UBR7對胰腺癌組織微環(huán)境中免疫細胞的影響，研究人員對T細胞進行了細化的亞群分析。其中，研究人員發(fā)現(xiàn)與KC腫瘤組織相比，KC；Ubr7-/-腫瘤組織中Treg細胞顯著增加。這一結(jié)果提示Tregs可能增加了KC；Ubr7 - / -腫瘤組織的免疫抑制微環(huán)境。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)KC；Ubr7 - / -小鼠腫瘤組織中CD4+和CD8+ T細胞分泌的PD-1、顆粒酶B、CD107a和TNF-α水平顯著降低。這些結(jié)果表明，敲除UBR7可能通過改變抗腫瘤免疫微環(huán)境促進PDAC的腫瘤發(fā)生。
  
  抑制PRMT5可有效逆轉(zhuǎn)PDAC細胞對GEM的耐藥
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)，敲除UBR7穩(wěn)定了PRMT5蛋白，增加了細胞中的糖酵解，并促進了T細胞的敲除。研究人員進一步探索了PRMT5抑制劑（DS-437）和GEM治療的聯(lián)合是否能緩解UBR7低表達的GEM耐藥腫瘤的生長。研究人員將Pano2-shUBR7細胞接種至C57BL/6小鼠皮下獲得腫瘤組織，分別給予DS-437或GEM處理。敲除UBR7增加了PDAC細胞對GEM的不敏感性。此外，與GEM組相比，DS-437聯(lián)合GEM組的腫瘤體積進一步縮小。研究人員進一步觀察到，抑制PRMT5恢復(fù)了耗竭的CD8+ T細胞的功能，表現(xiàn)為PD-1+ CD8+ T細胞的百分比下降。綜上所述，這些結(jié)果表明，抑制PRMT5活性恢復(fù)了耗竭的CD8+ T細胞的功能，并有效抑制了PDAC細胞中UBR7缺失導(dǎo)致的胰腺癌發(fā)生和GEM耐藥。
  
  結(jié)論
  
  本研究闡明的UBR7-PRMT5調(diào)控糖酵解的機制可能為胰腺癌耐藥和免疫抑制微環(huán)境的形成提供潛在的解釋。此外，在對吉西他濱耐藥的ubr7缺失胰腺癌患者中，本研究為阻斷prmt5介導(dǎo)的糖酵解的臨床治療方案提供了理論基礎(chǔ)。
  
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