食管癌治療新突破：高樹庚團隊單細胞測序揭示免疫治療反應關鍵特征
2024年10月22日，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院高樹庚團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Single-cell sequencing reveals immune features of treatment response to neoadjuvant immunochemotherapy in esophageal squamous cell carcinoma”的研究論文。研究結果強調了CXCL13作為輔助治療提高免疫治療療效的潛力，確定了LRRC15 CAFs和SPP1巨噬細胞的富集是免疫治療耐藥的關鍵標志物。這些發(fā)現為未來研究改善ESCC免疫治療反應的較佳策略，提供了理論依據。
關于食管癌
食管癌（EC）是全球第七大常見的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的第六大原因。食管鱗狀細胞癌（ESCC）幾乎占EC病例的90%，本質上是高度惡性的，在東亞尤其普遍。由于其癥狀不明顯，大多數ESCC患者在晚期被診斷出來，導致5年總生存率低于20%。對于可切除的局部晚期ESCC患者，新輔助放化療（nCRT）后進行食管切除術是目前的標準護理治療，與單獨手術相比，生存率更高。
新輔助免疫治療，尤其是免疫檢查點阻斷（ICB），顯示出卓越的臨床益處，并改變了各種實體瘤的治療模式。對于晚期轉移性ESCC，免疫化療已被美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準為一線治療。新輔助免疫化療（nICT）已顯示出對可手術的局部晚期ESCC的有希望的益處，在不增加手術并發(fā)癥發(fā)生率的情況下，實現高達50%的pCR率。
這項研究將scRNA-seq與scTCR-seq配對，以研究18名接受nICT治療的ESCC患者的細胞生物學和動力學。研究結果表明，CD8 Tex-CXCL13在應答者的治療前腫瘤中顯著富集，并且在相應的治療后樣本中，顯示出更明顯的祖細胞耗竭表型。這項研究闡明了對nICT治療的不同反應的免疫特征，這對增強ESCC中的抗PD-1療效具有潛在意義。
SPP1巨噬細胞和高表達SPP1的腫瘤細胞，是治療后ESCC免疫治療耐藥的標志物
與接受nICT治療的ESCC反應者相比，團隊觀察到Macro-SPP1、Macro-EREG和Macro-STMN1在治療后無反應者中顯著富集。scCODA分析還顯示，Macro-SPP1、Macro-EREG和Macro-STMN1的浸潤水平相對較高。而亞群Macro-SLC40A1則顯示出相反的分布。這些證據證明，SPP1巨噬細胞可以促進腫瘤進展，介導TME重塑并限制對PD-L1阻斷的反應。一致地，Macro-SPP1上調的DEGs顯示與TME重塑相關的信號通路顯著富集，包括細胞因子/趨化因子介導的信號通路和白細胞遷移。細胞間相互作用分析，揭示了Macro-SPP1與治療后反應者和非反應者中的各種T細胞簇之間，存在不同的通信網。
在nICT治療期間，反應者中Macro-SPP1的浸潤水平顯著下降；而與治療后無反應者相比，Macro-SPP1的浸潤水平顯著降低。在治療后的ESCC中，發(fā)現Macro-SPP1和CD4 Treg-TNFRSF4之間存在顯著的正相關，但在治療前樣本中則沒有，這表明兩個簇之間的相互作用，可能是由免疫化療誘導的。這些發(fā)現揭示了Macro-SPP1是ESCC中免疫治療耐藥性的關鍵標志物，這可能通過細胞間相互作用激活Tregs并抑制CTL。
凋亡信號通路的調節(jié)和對氧化/化學應激的反應顯著富集，表明對細胞毒性T細胞和鉑類化療藥物誘導的細胞凋亡耐藥。與反應者相比，團隊還發(fā)現SPP1在治療后無反應者的殘留腫瘤細胞中高表達。預計無反應者的殘留ESCC腫瘤細胞，與CD8 Tn、CD8 Tex和CD8 Tem細胞的相互作用潛力增強。在TCGA-ESCA隊列中，SPP1的高表達水平，成為重要的預后危險因素。在ESCC-nICT隊列中，治療后樣本的SPP1表達，也是免疫化療反應的重要預測因子?？傊琒PP1巨噬細胞和高度表達SPP1的腫瘤細胞，是治療后ESCC對免疫治療耐藥的標志物。SPP1除了是免疫治療反應的關鍵預測因子外，還與TME內的細胞毒性CD8 T細胞相互作用，終限制抗腫瘤免疫。
SPP1作為免疫治療耐藥性的重要標志物。
總結
主要發(fā)現：
1. CD8 T細胞（Tex）的終末耗竭和CD4調節(jié)性T細胞（Tregs）引起的高耐受性，是ESCC對免疫治療耐藥的主要因素；
2. 無反應者治療后CD8 Tex-CXCL13浸潤水平顯著升高，且這些細胞對PD-1/PD-L1抑制劑的反應性有限；
3. 無反應者中CD4 Treg-TNFRSF4顯著增加，與免疫抑制性特征相關，表明消除Treg障礙可能提高nICT療效。
CXCL13的角色：
1. CD8 Tex-CXCL13在反應者中的預處理樣本中深入滲透，可能作為nICT治療效果的預測因子；
2. CXCL13的基線富集可能通過促進腫瘤相關三級淋巴結構（TLS）的形成和成熟，使腫瘤對免疫治療敏感；
3. rmCXCL13能顯著增強抗PD-1治療在ESCC小鼠模型中的療效。
CAFs和巨噬細胞的作用：
1. 治療無反應者中升高的腫瘤相關成纖維細胞（tCAF-MMP11）與免疫治療耐藥性密切相關，并與CD4 Treg-TNFRSF4細胞比例正相關；
2. LRRC15 CAFs可能通過招募和激活免疫抑制性CD4 Tregs，來限制免疫治療效果；
3. SPP1巨噬細胞和高度表達SPP1的腫瘤細胞是ESCC中免疫治療耐藥的關鍵標志物，可能通過靶向CD44抑制CD8 T細胞活化。
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