三陰性乳腺癌（TNBC）有著轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差、患者生存率低等特征，是具侵襲性和致命的乳腺癌亞型，其缺乏雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），以及人表皮生長因子受體2（HER2）這幾個乳腺癌治療靶點(diǎn)，也因此得名。
雖然三陰性乳腺癌（TNBC）的預(yù)后在當(dāng)前的免疫治療時代得到了顯著改善，但許多TNBC患者對免疫治療產(chǎn)生抵抗，疾病進(jìn)展迅速。解析調(diào)控抗腫瘤免疫的代謝機(jī)制將為TNBC的治療策略提供新思路。
2024年11月7日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院柳光宇、江一舟、龔悅等人在 Cell 子刊 Med 上發(fā)表了題為：DHDH-mediated D-xylose metabolism induces immune evasion in triple-negative breast cancer 的研究論文。
研究團(tuán)隊(duì)對復(fù)旦大學(xué)上海腫瘤中心三陰性乳腺癌（FUSCC TNBC）多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息分析，發(fā)現(xiàn)了與低免疫浸潤相關(guān)的關(guān)鍵代謝酶二氫二醇脫氫酶（DHDH），并進(jìn)一步揭示了其促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的機(jī)制。
該研究還發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)補(bǔ)充D-木糖（DHDH的底物）促進(jìn)了CD8+T細(xì)胞浸潤和細(xì)胞毒性標(biāo)志物的表達(dá)，并增加了DHDH過表達(dá)的腫瘤對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）的敏感性。
這一發(fā)現(xiàn)為在DHDH高表達(dá)的三陰性乳腺癌（TNBC）患者中將D-木糖或富含木糖的飲食（例如高纖維膳食）與免疫治療聯(lián)合，提供了理論支持。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對復(fù)旦大學(xué)上海腫瘤中心三陰性乳腺癌（FUSCC TNBC）多組學(xué)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了生物信息學(xué)分析，確定了一種關(guān)鍵代謝酶——二氫二醇脫氫酶（DHDH），可能促進(jìn)了TNBC的“冷腫瘤”表型，并進(jìn)一步通過體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證DHDH的生物學(xué)功能，探索了DHDH促進(jìn)TNBC免疫逃逸的潛在分子機(jī)制。
從機(jī)制上來說，DHDH介導(dǎo)了底物D-木糖（D-xylose）的合成和消耗，并抑制PSMB9蛋白的活化和進(jìn)一步誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。證明了D-木糖可以增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的增殖和對共培養(yǎng)的DHDH-野生型細(xì)胞的細(xì)胞毒性標(biāo)志物的表達(dá)。在體內(nèi)補(bǔ)充D-木糖促進(jìn)了CD8+T細(xì)胞浸潤和細(xì)胞毒性標(biāo)志物的表達(dá)，并增加了DHDH過表達(dá)的腫瘤對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）的敏感性。
這些研究結(jié)果表明，D-木糖調(diào)節(jié)的PSMB9依賴性通路控制著腫瘤的固有免疫原性，因此也控制著對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）的敏感性，這可能為促進(jìn)三陰性乳腺癌（TNBC）的“由冷向熱”轉(zhuǎn)變提供了新方法。
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