膠質(zhì)瘤，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，占據(jù)了該類腫瘤80%的比例，其中膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）以其高度惡性、侵襲性和短暫的生存期，成為醫(yī)學界亟待攻克的重大挑戰(zhàn)。GBM的中位生存期僅為12-14個月，約10%至30%的患者在早期便會伴發(fā)癲癇癥狀，這些癥狀不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，還進一步加劇了治療難度。GBM的高度異質(zhì)性和與癲癇活動之間復雜而未知的關系，不僅使其病理機制的深入理解變得異常困難，也極大地阻礙了有效治療方案的研發(fā)。因此，探究GBM與癲癇發(fā)生之間的內(nèi)在聯(lián)系，成為提升患者生存質(zhì)量并推動治療創(chuàng)新的關鍵任務。
2024年11月11日，復旦大學腦科學轉(zhuǎn)化研究院遲喻丹研究員、舒友生教授，華山醫(yī)院秦智勇教授及華東師范大學田陽教授團隊合作，在 Cell 子刊 Neuron 上發(fā)表了題為：Potassium Ion Channel Modulation at Cancer-Neural Interface Enhances Neuronal Excitability in Epileptogenic Glioblastoma Multiforme 的研究論文。
該研究不僅揭示了致癇性膠質(zhì)瘤中腫瘤與神經(jīng)元的復雜相互作用機制，還為癌癥與神經(jīng)科學的交叉研究提供了全新的視角，更在癌癥基礎轉(zhuǎn)化研究領域邁出了重要的一步。
為了深入探討膠質(zhì)瘤與癲癇之間的關聯(lián)，研究團隊首先對806名膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者進行了詳細的臨床分析，其中700例為無癲癇發(fā)作史的GBM患者，另外106例患者則以癲癇作為首發(fā)癥狀。通過對這些患者的腦部發(fā)病區(qū)域和病理特征進行深入梳理，研究團隊發(fā)現(xiàn)，額葉區(qū)域不僅是GBM的高發(fā)地帶，而且該區(qū)域的皮層受累程度較為顯著。
為了驗證這一臨床發(fā)現(xiàn)，研究團隊進一步建立了基于患者樣本的異種移植模型（PDX），該模型成功模擬了臨床患者的病理特征，并通過對小鼠皮層局部場電位的分析，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元的同步性顯著增強，并觀察到癲癇發(fā)作間期樣事件的頻繁出現(xiàn)（圖1）。這些實驗結(jié)果有效支持了臨床觀察，進一步表明腫瘤內(nèi)在特征的差異是引發(fā)癲癇發(fā)作的潛在機制。
圖1. 致癇性膠質(zhì)瘤的臨床發(fā)現(xiàn)與研究思路
研究團隊隨后采用了單細胞測序技術，對GBM患者腫瘤組織進行了深入分析。通過比較無癲癇發(fā)作與以癲癇為首發(fā)癥狀的患者的腫瘤細胞群體，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞在惡性轉(zhuǎn)化過程中向祖細胞樣亞型發(fā)生了轉(zhuǎn)變，尤其是在腫瘤的邊緣區(qū)域，OPC樣細胞（少突膠質(zhì)前體細胞）明顯富集。對OPC樣細胞異種移植模型小鼠的局部場電位（LFP）監(jiān)測和全細胞膜片鉗記錄進一步發(fā)現(xiàn)這一變化與瘤周神經(jīng)元網(wǎng)絡活動的異常增強以及癲癇樣活動的頻繁出現(xiàn)密切相關。
研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤與神經(jīng)元之間的通訊受離子穩(wěn)態(tài)失衡的顯著影響，尤其是在致癇性GBM患者中，鉀離子通道KCND2的異常高表達及其空間分布變化顯著增強了腫瘤邊緣神經(jīng)元的興奮性。這一發(fā)現(xiàn)揭示了鉀離子通道在腫瘤-神經(jīng)界面中的關鍵作用，并為癲癇治療提供了新的潛在靶點。通過構(gòu)建患者來源的異種移植模型和類器官模型，研究團隊進一步驗證了KCND2在腫瘤與神經(jīng)元相互作用中的重要作用，揭示了腫瘤-神經(jīng)串擾過程中通過鉀離子通道調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的全新機制（圖2）。
圖2. 腫瘤邊界與神經(jīng)系統(tǒng)之間的關鍵鏈路
該研究不僅為揭示膠質(zhì)瘤與癲癇之間的復雜關系提供了新的機制理解，也為未來針對GBM及其癲癇癥狀的治療方案提供了理論基礎。通過深入探討鉀離子通道在腫瘤-神經(jīng)界面中的作用，研究團隊為未來的藥物研發(fā)和臨床干預提供了新的研究方向和潛在靶點。
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