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  安徽醫(yī)科大學合作發(fā)文：靶向肝癌的潛在治療策略
  
  2024-11-19 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  11月12日，安徽醫(yī)科大學與南京醫(yī)科大學研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“NSUN5 Facilitates Hepatocellular Carcinoma Progression by Increasing SMAD3 Expression”的研究論文，本研究中，臨床病理分析在多個獨立的HCC隊列中進行，并在nsun5基因敲除小鼠中誘導腫瘤形成。結(jié)果顯示，NSUN5在腫瘤組織中表達上調(diào)；相反，Nsun5的缺失會阻礙HCC的惡性進展，這表明Nsun5可能是HCC中一個重要的致癌基因。此外，NSUN5水平升高可增強HCC細胞內(nèi)的EMT過程。在體內(nèi)和體外條件下，NSUN5敲除細胞表現(xiàn)出侵襲和遷移能力降低，而過表達NSUN5則產(chǎn)生相反的效果?？傊?，本研究確定了NSUN5是HCC轉(zhuǎn)移的新驅(qū)動因素，并為靶向這種惡性腫瘤的潛在治療策略提供了理論基礎(chǔ)。
  
  背景介紹
  
  肝細胞癌（HCC）是肝臟的原發(fā)性惡性腫瘤，是中國的主要癌癥類型，全球發(fā)病率很高。最近，HCC的診斷和治療方法有了很大的改進。然而，由于早期肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，許多患者仍然錯過了根治性手術(shù)的機會。因此，應(yīng)進一步探討促進轉(zhuǎn)移的因素，以提高早期診斷率。
  
  上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial - mesenchymal transition， EMT）是上皮細胞在特定因素的影響下失去基底膜極性、細胞間緊密連接和粘附的過程。這導致這些細胞轉(zhuǎn)化為侵襲性和遷移性間充質(zhì)細胞，有助于腫瘤耐藥。通常，上皮細胞緊密相連，具有明顯的極性，其表面具有結(jié)構(gòu)和功能差異，一端面向身體或體腔的腔面。這種極性由細胞間連接（包括緊密連接、中間連接和間隙連接）以及橋粒維持。上皮細胞的細胞間連接損傷會破壞細胞極性。因此，E-cadherin表達減少，而N-cadherin和vimentin表達增加，促進腫瘤細胞的侵襲性。最近的研究強調(diào)了EMT在啟動癌癥轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用。因此，確定HCC中EMT的驅(qū)動因素對于增強我們對HCC分子病理機制的理解以及改善肝癌遠處轉(zhuǎn)移的預防和治療策略至關(guān)重要。
  
  EMT的生物學過程由多種轉(zhuǎn)錄因子直接調(diào)控，包括ZEB1/2、TWIST、Snail1/2等。這些轉(zhuǎn)錄因子受多種信號通路的調(diào)控。其中，TGFB/SMAD3通路是一個重要的細胞信號通路，調(diào)節(jié)包括EMT在內(nèi)的許多生物過程。該信號通路的轉(zhuǎn)導過程如下。首先，轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGFB)，一種細胞因子，與受體細胞膜上的受體結(jié)合，形成TGFB受體復合物。其次，與TGFB受體復合物一起，SMAD3被磷酸化并隨后被激活，允許其轉(zhuǎn)運到細胞核中參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。第三，在細胞核內(nèi)，磷酸化激活的SMAD3與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，調(diào)節(jié)EMT相關(guān)基因的表達。然而，這些關(guān)鍵分子和信號通路在HCC中的具體調(diào)控機制仍然知之甚少。因此，進一步探索HCC中TGFB/SMAD3信號通路的調(diào)控因子，為今后制定HCC的防治靶點奠定理論基礎(chǔ)。
  
  體內(nèi)過表達NSUN5促進HCC進展
  
  如上所述，NSUN5在細胞水平上通過激活SMAD3信號通路加速HCC的惡性發(fā)展。為了進一步在體內(nèi)證實這些發(fā)現(xiàn)，研究人員對野生型和Nsun5- ko小鼠誘導的肝癌標本進行了IHC染色，結(jié)果顯示Nsun5?/?小鼠中Smad3含量顯著降低，這與實驗觀察結(jié)果一致。此外，為了探索NSUN5/WDR5-SMAD3-EMT軸的臨床相關(guān)性，研究人員使用組織微陣列進行了進一步驗證。免疫組化染色證實，與鄰近組織相比，HCC腫瘤組織中NSUN5表達升高，通常與患者預后差有關(guān)。另外，對相同組織微陣列的分析顯示，NSUN5-high組p-SMAD3表達增加，與NSUN5表達水平相關(guān)，證實了NSUN5在激活SMAD3中的臨床意義。而且，研究人員在體內(nèi)研究了NSUN5在HCC惡性進展中的作用。首先，通過小鼠皮下腫瘤的形成，研究人員觀察到NSUN5過表達會增加HCC的增殖，而降低HepG2-ov-NSUN5細胞中的WDR5水平會顯著減弱這種作用。相應(yīng)的免疫組化染色顯示，過表達nsun5的腫瘤SMAD3蛋白表達升高，導致SMAD3信號通路活性（p-SMAD3）增強，從而促進HCC的EMT。這些作用在WDR5敲除后被逆轉(zhuǎn)，強調(diào)了nsun5誘導的EMT對WDR5表達的依賴性。其次，在小鼠尾靜脈轉(zhuǎn)移模型中，大體標本檢查和蘇木精-伊紅（H&E）染色證實，與陰性對照組相比，注射HepG2-ov-NSUN5細胞的小鼠出現(xiàn)了更多更大的肺轉(zhuǎn)移灶。然而，通過IHC染色證實，在nsun5過表達的HCC細胞中，敲低WDR5可顯著減少肺轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和大小，并伴有肺轉(zhuǎn)移瘤體積的減少?？傊@些體內(nèi)和臨床實驗提供了令人信服的證據(jù)，支持NSUN5/WDR5-SMAD3-EMT軸在促進HCC惡性進展中的作用，強調(diào)了其重要的臨床意義。
  
  NSUN5可作為HCC的潛在治療靶點
  
  如上所述，HCC中NSUN5表達升高通過增強EMT促進其惡性進展。一些研究強調(diào)了EMT在促進腫瘤耐藥中的作用?；谶@種關(guān)聯(lián)，研究人員研究了靶向NSUN5在HCC治療中的潛在治療意義。體內(nèi)實驗結(jié)果表明，通過隨后的免疫組化染色證實，索拉非尼與NSUN5 KO聯(lián)合使用顯著提高了索拉非尼的治療效果。
  
  NSUN5通過增加SMAD3表達促進HCC進展
  
  結(jié)論
  
  總之，本研究發(fā)現(xiàn)NSUN5是治療肝癌的有潛力的治療靶點。研究人員證明，NSUN5在肝癌中高度表達，通過與WDR5相互作用，促進H3K4me3在SMAD3啟動子區(qū)域的積累。這種相互作用增加了DNA的可及性，導致SMAD3表達增加，進而誘導上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），從而促進肝癌的遠處轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)加深了研究人員對肝癌分子病理學的理解，為識別其治療潛在靶點奠定了基礎(chǔ)。
  
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