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  中國科學(xué)院合作發(fā)文三陰性乳腺癌治療新策略
  
  2024-11-19 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月13日，中國科學(xué)院與昆明醫(yī)科大學(xué)及鄭州大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“TNFAIP2 promotes HIF1α transcription and breast cancer angiogenesis by activating the Rac1-ERK-AP1 signaling axis”的研究論文，本研究中，研究人員證明了TNFAIP2通過激活Rac1-ERK-AP1-HIF1α信號軸促進(jìn)TNBC血管生成。在缺氧條件下，TNFAIP2依次激活Rac1和ERK。隨后，ERK激活A(yù)P-1 （c-Jun/Fra1）轉(zhuǎn)錄因子。通過染色質(zhì)免疫沉淀和熒光素酶報(bào)告基因檢測，研究人員發(fā)現(xiàn)AP-1直接與HIF1α基因啟動子相互作用，從而增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄。ERK抑制劑U0126或曲美替尼與VEGFR抑制劑阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用，可抑制裸小鼠HCC1806血管生成和腫瘤生長。這些發(fā)現(xiàn)為TNBC提供了新的治療策略。
  
  背景信息
  
  乳腺癌已成為一種普遍存在的惡性腫瘤，對婦女的健康構(gòu)成重大威脅，發(fā)病率呈上升趨勢。乳腺癌由于其顯著的異質(zhì)性，可分為ER/ pr陽性、her2陽性和三陰性乳腺癌（TNBC）。在這些亞型中，與其他亞型相比，TNBC個(gè)體表現(xiàn)出更高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率和較差的預(yù)后，也被成為毒乳腺癌。這種亞型約占所有乳腺癌病例的20%。
  
  血管生成是一個(gè)復(fù)雜的生理或病理過程，其特征是在已有的血管床上形成新的血管，是實(shí)體組織生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。這一過程受腫瘤微環(huán)境內(nèi)多種因素的調(diào)控，其中源自腫瘤細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長因子A （VEGFA）通過旁分泌信號發(fā)揮尤為重要的作用。缺氧誘導(dǎo)因子-1α (HIF1α)是實(shí)體瘤血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動因子。HIF1α在常氧條件下的低表達(dá)可歸因于其羥基化和隨后通過泛素-蛋白酶體途徑的快速降解。缺氧條件下HIF1α的過度激活主要是通過轉(zhuǎn)化后機(jī)制實(shí)現(xiàn)的，也有研究表明，在常氧條件下，HIF1α mRNA的轉(zhuǎn)錄水平可受多種細(xì)胞因子和生長因子的調(diào)控，包括LPS、TNFα、IL-1β和IFNα。此外，有證據(jù)表明轉(zhuǎn)錄因子NF-κB可與HIF1α基因啟動子相互作用，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。
  
  TNFAIP2在組織發(fā)育、血管生成、炎癥反應(yīng)、腫瘤生長和耐藥過程中發(fā)揮重要作用。它在多種腫瘤細(xì)胞中均有高表達(dá)，包括鼻咽癌、惡性膠質(zhì)瘤、尿路上皮癌、食管鱗狀細(xì)胞癌和TNBC，并與不良臨床結(jié)果相關(guān)。前期研究表明，TNFAIP2作為KLF5下游靶蛋白，可激活Rho小GTP酶家族成員Rac1，誘導(dǎo)細(xì)胞骨架發(fā)生變化，導(dǎo)致絲狀足和板足的形成，促進(jìn)TNBC細(xì)胞的增殖、粘附、遷移和侵襲。研究人員還發(fā)現(xiàn)TNFAIP2通過激活Rac1促進(jìn)DNA損傷修復(fù)，促進(jìn)TNBC中DNA損傷的耐藥。
  
  TNFAIP2促進(jìn)三陰性乳腺癌的血管生成
  
  KLF5已被證明能促進(jìn)血管生成。先前研究表明，TNFAIP2是KLF5在TNFα刺激下的下游靶基因，并且TNFAIP2敲除抑制了HCC186異種移植瘤的生長。為了研究TNFAIP2是否在TNBC中促進(jìn)血管生成，研究人員利用免疫組織化學(xué)（IHC）檢測了HCC186異種移植瘤中CD31的表達(dá)。結(jié)果顯示，與對照組相比，TNFAIP2敲除腫瘤中CD31染色顯著降低。此外，研究人員收集了在缺氧條件下培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞系HCC186和MDA-MB-468的條件培養(yǎng)基（CM），并將其用于刺激HUVECs進(jìn)行傷口愈合和管狀結(jié)構(gòu)形成試驗(yàn)。結(jié)果顯示，缺氧條件下的CM顯著增強(qiáng)了HUVECs的遷移和管狀結(jié)構(gòu)形成，而正常氧條件下的CM則沒有這種效果。另外，TNFAIP2敲除削弱了缺氧在兩種乳腺癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)的促血管生成效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，TNFAIP2促進(jìn)TNBC細(xì)胞的缺氧誘導(dǎo)血管生成。
  
  TNFAIP2和Rac1通過ERK促進(jìn)HIF1α轉(zhuǎn)錄和體外血管生成
  
  接下來，研究人員想知道Rac1是如何促進(jìn)HIF1α轉(zhuǎn)錄和血管生成的。有文獻(xiàn)報(bào)道，Rac1可以激活ERK1/2，而ERK1/2又負(fù)責(zé)LPS誘導(dǎo)的HIF1αmRNA的增加。因此，研究人員推測TNFAIP2通過Rac1-ERK途徑上調(diào)HIF1α表達(dá)。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員敲低了TNFAIP2或Rac1，并分析了ERK1/2的磷酸化水平。正如預(yù)期的那樣，敲低TNFAIP2或Rac1導(dǎo)致p-ERK1/2水平降低。此外，U0126顯著降低了HCC186和MDA-MB-468細(xì)胞在缺氧條件下的HIF1α、GLUT-1和VEGFA表達(dá)水平。研究人員還通過ERK2 siRNAs進(jìn)一步驗(yàn)證了這一結(jié)果。另外，ERK1/2的抑制導(dǎo)致HUVECs在兩種乳腺癌細(xì)胞系中的遷移和管狀結(jié)構(gòu)形成能力降低。這些發(fā)現(xiàn)表明，ERK信號通路促進(jìn)HUVECs的遷移和管狀結(jié)構(gòu)形成。
  
  為了測試TNFAIP2是否通過ERK促進(jìn)HIF1α的表達(dá)，研究人員在過表達(dá)TNFAIP2的HCC1806細(xì)胞中抑制ERK信號傳導(dǎo)。結(jié)果表明，通過抑制ERK信號傳導(dǎo)，抑制了TNFAIP2誘導(dǎo)的HIF1α和VEGFA的上調(diào)。此外，抑制erk阻斷的TNFAIP2過表達(dá)誘導(dǎo)HUVEC遷移和小管形成。另外，當(dāng)研究人員用U0126或ERK2 siRNA處理過表達(dá)Rac1-P29S的HCC1806細(xì)胞時(shí)，Rac1-P29S誘導(dǎo)的HUVEC遷移和小管形成被阻斷。這些發(fā)現(xiàn)共同支持了TNFAIP2和Rac1通過ERK促進(jìn)HUVECs遷移和管狀形成的結(jié)論。
  
  ERK和VEGFR抑制劑聯(lián)合在體內(nèi)抑制TNBC腫瘤生長
  
  由于TNFAIP2/Rac1/ERK/AP-1軸促進(jìn)HIF1α-VEGFA表達(dá)和血管生成，研究人員想知道如何將本發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床。研究人員探索U0126與阿帕替尼聯(lián)合治療裸鼠HCC1806腫瘤的作用。結(jié)果表明，U0126和阿帕替尼單獨(dú)或聯(lián)合使用均能顯著抑制腫瘤生長。此外，與U0126或阿帕替尼組相比，聯(lián)合組的腫瘤體積明顯更小。另外，CD31 IHC染色顯示，聯(lián)合組異種移植腫瘤微血管數(shù)量明顯低于U0126或阿帕替尼組。重要的是，U0126和阿帕替尼對裸鼠體重的影響很小。研究人員還探討了阿帕替尼與臨床批準(zhǔn)的ERK抑制劑曲美替尼聯(lián)合使用的協(xié)同效應(yīng)。結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組腫瘤體積明顯小于舒美替尼組和阿帕替尼組，舒美替尼組和阿帕替尼組對裸鼠體重的影響較小。這些結(jié)果表明阿帕替尼與U0126或曲美替尼聯(lián)合使用具有抗腫瘤療效。
  
  阿帕替尼和U0126聯(lián)合治療在體內(nèi)抑制TNBC腫瘤生長
  
  為了測試TNFAIP2是否促進(jìn)TNBC血管生成，研究人員收集了兩個(gè)包含85個(gè)TNBC組織和95個(gè)癌旁正常乳腺組織的乳腺癌組織芯片，并進(jìn)行IHC分析。結(jié)果表明，TNFAIP2蛋白表達(dá)水平與p-ERK1/2和CD31呈顯著正相關(guān)。
  
  結(jié)論
  
  總之，本研究闡明了TNFAIP2在促進(jìn)乳腺癌血管生成中的作用。TNFAIP2通過Rac1-ERK-AP1-HIF1α軸促進(jìn)乳腺癌血管生成。這些發(fā)現(xiàn)表明，TNFAIP2可能是TNBC的一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)。同時(shí)，ERK抑制劑聯(lián)合VEGFR抑制劑是一種治療TNBC的潛在方法。
  
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