色AV香蕉国产,国产乱妇无码在线观看

- 按疾病分類
  
  武漢科技大學合作發(fā)文：轉移性肝癌治療的潛在靶點
  
  2024-11-26 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  11月20日，武漢科技大學與湖北文理學院研究人員合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“Arginine methylation-dependent TRIM47 stability mediated by CARM1 promotes the metastasis of hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與鄰近正常組織相比，TRIM47在HCC組織中表達上調(diào)，尤其是在晚期，并且與HCC患者預后不良相關。功能研究表明，TRIM47在體外和體內(nèi)均能增強HCC細胞的遷移和侵襲能力。機制上，TRIM47通過與SNAI1相互作用，抑制蛋白酶體降解SNAI1，促進HCC轉移。總之，本研究揭示了TRIM47在HCC中的促轉移作用，揭示了通過CARM1介導的精氨酸甲基化控制TRIM47穩(wěn)定性的獨特機制，并強調(diào)了CARM1- crl4crbn -TRIM47- snai1軸在HCC轉移中的作用。本研究可能為轉移性HCC的治療提供潛在的治療靶點。
  
  背景知識
  
  TRIM家族蛋白是一組E3泛素連接酶。TRIM家族成員參與調(diào)節(jié)多種生物過程，如自噬、細胞周期、先天免疫反應等。TRIM蛋白的失調(diào)與腫瘤發(fā)生和腫瘤進展密切相關。TRIM47又稱GOA，在非小細胞肺癌（NSCLC）、結直腸癌（CRC）、前列腺癌（PC）等多種腫瘤中表達上調(diào)并具有致癌功能。肝細胞癌（HCC）是全球第六大常見癌癥和第四大癌癥相關死亡原因。一項生物信息學研究報道，TRIM47表達與HCC預后不良相關。基于TRIM家族基因的特征，包括TRIM47和另外5個TRIM基因，在HCC的總生存期（OS）預測中表現(xiàn)良好。這些研究表明TRIM47可能在HCC進展中起重要作用。然而，TRIM47在HCC中的具體作用及其調(diào)控機制尚不清楚。
  
  RMT家族由9個成員組成（PRMT1-9），根據(jù)其催化活性可分為三組。III型PRMTs僅參與MMA的酶促合成。CARM1是一種I型PRMTs，在許多癌癥中不受調(diào)控，并通過催化組蛋白或非組蛋白底物蛋白的不對稱二甲基化在癌癥進展中起關鍵作用。例如，CARM1通過甲基化染色質(zhì)重塑因子BAF155促進乳腺癌轉移。CARM1對MDH1的精氨酸甲基化抑制谷氨酰胺代謝并抑制胰腺導管腺癌（PDAC）的進展。CARM1通過介導GAPDH的R234甲基化抑制肝癌細胞的糖酵解，從而抑制肝癌細胞的增殖。這與另一項研究相沖突，該研究表明CARM1通過激活AKT/mTOR信號傳導促進HCC進展，預示預后不良。這些相互矛盾的結果導致對CARM1在HCC中的功能的理解混亂，因此需要探索其潛在的分子機制。
  
  TRIM47是CARM1的精氨酸甲基化底物
  
  研究人員對來自HCC細胞的免疫純化TRIM47蛋白進行了質(zhì)譜分析。研究人員為了確定R210和R582是否是TRIM47的主要甲基化位點，將這兩個位點突變?yōu)橘嚢彼幔═RIM47R210K或TRIM47R582K），從而抵抗精氨酸甲基化。這些結果表明，R210和R582是TRIM47的主要甲基化位點，即使不是唯一的甲基化位點。此外，TRIM47R210/582K突變體不能與CARM1相互作用。研究人員進一步測試了R210和R582的甲基化是否有助于TRIM47的穩(wěn)定性和泛素化狀態(tài)。敲除CARM1后，WT TRIM47的泛素化水平顯著提高，而TRIM47R210/582K突變體的泛素化水平幾乎沒有變化。同樣，HY-12759顯著降低了WT TRIM47蛋白水平，而TRIM47突變體則沒有。研究人員還評估了TRIM47精氨酸突變體對HCC轉移的影響。與表達WT TRIM47的細胞相比，表達TRIM47R210K和TRIM47R582K突變體的細胞轉移性更低。值得注意的是，TRIM47R210/582K突變體完全消除了TRIM47在HCC中的促轉移能力。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明CARM1的甲基化修飾穩(wěn)定了TRIM47蛋白水平，促進了HCC的轉移。
  
  CARM1二甲基化TRIM47的精氨酸210和精氨酸582
  
  TRIM47的甲基化抑制CUL4CRBN對TRIM47的泛素化作用
  
  之前的研究表明，CARM1通過抑制TRIM47的泛素化和降解來穩(wěn)定其蛋白水平。研究人員之前進行的免疫沉淀-質(zhì)譜聯(lián)用篩選發(fā)現(xiàn)，CRL4 E3泛素連接酶的底物適配體CRBN可能是TRIM47的相互作用蛋白。共定位實驗表明，TRIM47確實與CRBN相互作用。CRBN過表達導致TRIM47蛋白水平降低，這一現(xiàn)象可被MG132阻斷。同樣地，CRBN過表達促進了TRIM47的泛素化。CUL4A過表達也顯著增強了TRIM47的泛素化和降解。使用K48或K63位點的泛素突變體（K48或K63）和剩余的賴氨酸被精氨酸替換（K48或K63），研究人員發(fā)現(xiàn)CRBN增強了TRIM47的K48位點連接的泛素化。此外，HY15729增強了SMMC7721細胞中CRBN與TRIM47之間的相互作用，導致TRIM47泛素化水平的提高。研究人員進一步研究了CARM1-介導的甲基化是否影響CUL4CRBN調(diào)控的TRIM47泛素化。僅過表達CRBN就使WT TRIM47的蛋白水平降低，而TRIM47R2/582A則保持不變。這一新發(fā)現(xiàn)揭示了甲基化和泛素化之間的串擾在協(xié)調(diào)TRIM47蛋白的穩(wěn)定性。
  
  TRIM47通過保護SNAI1免受蛋白酶體介導的降解而促進HCC轉移
  
  研究人員接下來探究了CARM1-TRIM47軸抑制HCC轉移的潛在機制。研究人員研究了幾種影響細胞轉移的途徑和分子，包括經(jīng)典WNT/β-連環(huán)蛋白信號通路、RhoA/ROCK1信號通路、RAC1通路和上皮間質(zhì)轉化誘導轉錄因子。有趣的是，只有SNAI1蛋白水平在TRIM47沉默細胞中顯著降低。CARM1敲低也抑制了SNAI1蛋白表達。尤其是，共沉淀實驗表明SNAI1是TRIM47的結合伴侶。值得注意的是，與CQ相比，MG132治療可以恢復TRIM47敲低引起的SNAI1蛋白水平降低，這表明TRIM47敲低通過泛素-蛋白酶體途徑促進SNAI1降解。為了驗證這一點，研究人員進行了蛋白質(zhì)泛素化分析。TRIM47敲低增強了SNAI1的泛素化。SNAI1過表達完全逆轉了TRIM47耗竭對SMMC7721細胞遷移的抑制作用。綜合這些結果表明，TRIM47通過保護SNAI1免受蛋白酶介導的降解來促進HCC細胞遷移。
  
  結論
  
  總之，研究人員發(fā)現(xiàn)CARM1-CUL4CRBN-TRIM47-SNAI1級聯(lián)參與HCC轉移。本研究結果強調(diào)了TRIM47和CARM1在HCC轉移中的作用，揭示了一種新的機制，即精氨酸甲基化和泛素化之間的串擾協(xié)調(diào)了TRIM47介導的HCC轉移。新定義的CARM1-CUL4CRBN-TRIM47-SNAI1調(diào)控軸可能為轉移性HCC治療開辟新的途徑。
  
  聲明：本文版權歸原作者所有，轉載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標記有誤，或侵犯您的版權，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

自慰群交第一页女|日本不卡在线优物视频|久久夜色精品国产亚洲AV老牛|538国产精品视频

醫(yī)療保險公司

推薦名醫(yī)