俄罗斯av在线播放五月天婷婷,国产无码推荐久青热视频在线

- 按疾病分類
  
  暨南大學(xué)曲辰團(tuán)隊(duì)：肝癌的靶向治療新策略
  
  2024-11-27 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月21日，暨南大學(xué)曲辰研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了題為“Myofibroblast-derived extracellular vesicles facilitate cancer stemness of hepatocellular carcinoma via transferring ITGA5 to tumor cells”的研究論文，本研究中，分析結(jié)果顯示，ITGA5在HCC組織的間質(zhì)成纖維細(xì)胞中高度富集，并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后。尤其是，ITGA5通過間質(zhì)成纖維細(xì)胞的外泌體向HCC細(xì)胞傳遞，誘導(dǎo)其獲得癌干細(xì)胞樣特性。機(jī)制上，ITGA5直接與YES1結(jié)合，促進(jìn)YES1及其下游通路的激活，從而增強(qiáng)HCC細(xì)胞的干細(xì)胞特性。此外，在HCC小鼠模型中，阻斷ITGA5會(huì)抑制由ITGA5+間質(zhì)成纖維細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的腫瘤進(jìn)展，并增強(qiáng)PD-L1治療的療效。本研究闡明了由EV介導(dǎo)的從肌成纖維細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移ITGA5的新機(jī)制，從而增強(qiáng)了HCC的干細(xì)胞特性。靶向ITGA5的治療有助于阻止HCC的進(jìn)展，并改善PD-L1治療的效果。
  
  背景信息
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）是一種全球預(yù)后不良的侵襲性惡性腫瘤。手術(shù)切除是HCC的主要治療手段；然而，手術(shù)切除的適應(yīng)癥限制了其在特定人群中的應(yīng)用。此外，大約有50-70%的HCC患者在接受局部治療后5年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。盡管免疫療法已顯示出益處，但其對晚期或復(fù)發(fā)性HCC患者的治療效果仍不令人滿意。
  
  腫瘤微環(huán)境（TME）在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。作為肝癌（HCC）微環(huán)境的重要組成部分，成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞在HCC進(jìn)展和復(fù)發(fā)中發(fā)揮著重要作用。肝纖維化組織中，成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞通過α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）和膠原蛋白I的表達(dá)而被識(shí)別。現(xiàn)有的證據(jù)表明，成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞可能主要起源于激活的肝星狀細(xì)胞（HSCs）。在正常肝臟組織中沒有成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞的存在。然而，在慢性損傷的肝臟纖維化組織中，它們參與了細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和肝纖維化的發(fā)展。大多數(shù)HCC患者存在不同程度的肝纖維化，這增強(qiáng)了HCC微環(huán)境中成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞的浸潤。成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞在TME中的浸潤通過多種機(jī)制促進(jìn)HCC進(jìn)展。成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子或細(xì)胞外囊泡（EVs）增強(qiáng)HCC細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和癌干細(xì)胞樣（CSC-like）特性。
  
  阻斷ITGA5可改善HCC在體內(nèi)的進(jìn)展
  
  為了研究靶向ITGA5在HCC中的治療潛力，研究人員設(shè)計(jì)了一種新型的ITGA5靶向肽模擬物AV3，并在體外和體內(nèi)進(jìn)行給藥。研究人員用5-羧基熒光素(5FAM)標(biāo)記的AV3進(jìn)行體外結(jié)合研究，結(jié)果顯示AV3與ITGA5-EV處理的HCC細(xì)胞的結(jié)合能力強(qiáng)于未處理的HCC細(xì)胞。此外，AV3有效抑制了ITGA5-EV誘導(dǎo)的HCC細(xì)胞的增殖和球形形成，并降低了EV處理的HCC細(xì)胞中CSC標(biāo)志物MYC、EPCAM和SOX2的表達(dá)。
  
  之前的研究發(fā)現(xiàn)，在移植到正常肝臟小鼠體內(nèi)的HCC組織中，存在少量的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞。尤其是，預(yù)先用四氯化碳(CCl4)灌胃顯著增強(qiáng)了移植到正常肝臟小鼠體內(nèi)的HCC組織中的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞的浸潤。為了模擬成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞的浸潤并研究ITGA5+成纖維細(xì)胞在HCC進(jìn)展中的功能，研究人員在用CCl4灌胃預(yù)處理的小鼠中建立了HCC模型。在這種原位HCC小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)AV3治療顯著抑制了HCC的生長，而不影響體重。此外，免疫組織化學(xué)染色顯示，ITGA5治療顯著降低了原位HCC組織中干細(xì)胞標(biāo)記物EPCAM的表達(dá)。這些證據(jù)證實(shí)，ITGA5阻斷降低了HCC細(xì)胞的干細(xì)胞特性。而且，研究結(jié)果還表明，從接受AV3治療的小鼠體內(nèi)提取的HCC組織中，ITGA5+和α-SMA+細(xì)胞的數(shù)量減少了。這些數(shù)據(jù)表明，ITGA5阻斷還降低了HCC組織中的ITGA5+成纖維細(xì)胞浸潤。
  
  阻斷ITGA5可以改善HCC在體內(nèi)的進(jìn)展
  
  抑制ITGA5可以增強(qiáng)PD-L1阻斷治療的效果
  
  雖然PD-1或PD-L1阻斷治療已成為晚期HCC的重要治療選擇，但只有20-30%的患者對此療法有響應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明，成纖維細(xì)胞或癌相關(guān)成纖維細(xì)胞調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，影響PD-1或PD-L1阻斷治療的效果。生物信息學(xué)分析顯示，ITGA5表達(dá)與癌相關(guān)成纖維細(xì)胞浸潤、間質(zhì)評(píng)分、免疫細(xì)胞浸潤和免疫檢查點(diǎn)相關(guān)基因表達(dá)相關(guān)。這表明ITGA5影響ICI的療效。因此，研究人員利用CCl4預(yù)處理的原位HCC小鼠模型來研究是否抑制ITGA5可以增強(qiáng)ICI的治療效果。
  
  為了評(píng)估ITGA5阻斷在改善ICI治療效果方面的作用，研究人員將小鼠分為免疫球蛋白G（IgG）組、生理鹽水組、ITGA5抑制劑AV3組、PD-L1抗體組或PD-L1抗體與AV3的聯(lián)合治療組。生物熒光成像顯示，在肝癌移植后2天，即可檢測到腫瘤。可是，這些組之間的熒光強(qiáng)度沒有顯著差異。然而，在肝癌移植后10天，聯(lián)合治療組的原位肝癌的熒光強(qiáng)度顯著低于接受抗PD-L1或AV3治療的小鼠記錄的熒光強(qiáng)度。與單獨(dú)使用AV3或抗PD-L1治療相比，AV3和PD-L1抗體的聯(lián)合治療也顯著延長了原位肝癌小鼠的生存時(shí)間。此外，分析結(jié)果還表明，AV3和抗PD-L1的聯(lián)合治療顯著降低了肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。
  
  研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合治療的抗HCC作用。結(jié)果還表明，AV3和抗pd - l1聯(lián)合治療比單獨(dú)使用AV3或抗pd - l1治療能更好地控制HCC的進(jìn)展。為了評(píng)估AV3對HCC TME的影響，研究人員通過多重免疫熒光和免疫組化評(píng)估了TME細(xì)胞的浸潤情況。單藥和聯(lián)合治療均影響髓源性抑制細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤。
  
  然而，聯(lián)合療法顯著增加了CD8+和CD4+T細(xì)胞的浸潤。值得注意的是，只有AV3單藥療法和聯(lián)合療法顯著降低了ITGA5+肌成纖維細(xì)胞（ITGA5+α-SMA+細(xì)胞）的浸潤。此外，研究人員比較了各組小鼠腫瘤組織中M1巨噬細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞的浸潤情況。結(jié)果顯示，靶向ITGA5增強(qiáng)了PD-L1對M2巨噬細(xì)胞的抑制作用；但對M1巨噬細(xì)胞沒有顯著影響。
  
  結(jié)論
  
  本研究發(fā)現(xiàn)了一種新的調(diào)控途徑，其中肌成纖維細(xì)胞通過產(chǎn)生將ITGA5轉(zhuǎn)移到HCC細(xì)胞的EVs來增強(qiáng)HCC細(xì)胞的干性。在機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)ITGA5主要通過激活YES1及其下游通路來增強(qiáng)HCC細(xì)胞的干細(xì)胞性。此外，本研究揭示了ITGA5是HCC的潛在治療靶點(diǎn)，靶向ITGA5是提高免疫治療療效的新策略。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

自慰群交第一页女|日本不卡在线优物视频|久久夜色精品国产亚洲AV老牛|538国产精品视频

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

推薦名醫(yī)