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  中山大學(xué)合作發(fā)文：骨轉(zhuǎn)移癌癥治療的潛在靶點
  
  2024-11-27 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月20日，中山大學(xué)與華中科技大學(xué)研究團隊共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Osteoblast-Derived ECM1 Promotes Anti-Androgen Resistance in Bone Metastatic Prostate Cancer”，本研究表明，在ENZ治療下，骨微環(huán)境中的成骨細胞分泌的細胞外基質(zhì)蛋白1 （ECM1）水平升高，影響周圍的前列腺癌細胞，促進腫瘤細胞增殖和抗雄激素耐藥。從機制上講，ECM1與前列腺癌細胞膜上的ENO1受體相互作用，導(dǎo)致其在Y189位點磷酸化。此外，抑制ECM1或利用ENO1靶向抑制劑（PhAH）可顯著恢復(fù)腫瘤細胞對ENZ的敏感性。綜上所述，研究人員確定了成骨細胞來源的ECM1驅(qū)動ENZ治療下骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌耐藥的潛在機制。此外，研究結(jié)果表明，ECM1和ENO1可能作為開發(fā)骨轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌治療方法的潛在靶點。
  
  背景信息
  
  前列腺癌（PCa）是全世界男性中第二大常見的癌癥類型，在癌癥相關(guān)死亡率中排名第五。雖然早期患者的5年生存率接近100%，但晚期患者的5年生存率僅為25%。前列腺癌的高病死率主要是由于其易發(fā)生鄰近器官的轉(zhuǎn)移，而80%以上的前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。因此，腦轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致PCa患者生活質(zhì)量下降和預(yù)后不良的主要原因。
  
  當(dāng)腫瘤細胞擴散到骨骼時，患者往往失去了根治性手術(shù)治療的機會，只剩下姑息性治療方案。對于前列腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，內(nèi)分泌治療包括雄激素剝奪治療（ADT）和抗雄激素治療是主要的治療方法。雖然激素治療在初始階段可以取得快速且顯著的治療效果，但幾乎所有患者都會出現(xiàn)獲得性耐藥，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（bmCRPC）。對于這些患者，不僅內(nèi)分泌治療無效，化療和放療也難以取得滿意的療效。雄激素受體（AR）通路抑制劑恩雜魯胺（ENZ）治療可顯著緩解早期bmCRPC患者的疾病進展，但在晚期不可避免地出現(xiàn)耐藥。因此，闡明bmCRPC治療耐藥的關(guān)鍵分子機制并設(shè)計精確的治療策略具有深遠的意義。
  
  近期的單細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究證實，ENZ治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者過程中觀察到的基因表達變化，而不是選擇性耐藥克隆形成。這表明轉(zhuǎn)移微環(huán)境可能通過驅(qū)動這些基因表達的變化來誘導(dǎo)腫瘤耐藥。重要的是，TME中的腫瘤-間質(zhì)相互作用對PCa耐藥的發(fā)生至關(guān)重要。腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAF）通過分泌神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1啟動HER3信號通路促進PCa細胞抗雄激素抵抗。此外，ADT誘導(dǎo)的分泌磷蛋白1 (SPP1)+肌纖維母細胞CAFs （myCAFs）通過激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號通路促進去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的進展。其中，骨微環(huán)境與腫瘤細胞之間的相互作用備受關(guān)注。研究人員也證實了來源于成骨細胞的Jagged1激活Notch信號通路，促進對化療不敏感的乳腺癌BM。然而，骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌細胞通過與骨微環(huán)境中的成骨細胞相互作用而對標(biāo)準(zhǔn)激素治療產(chǎn)生耐藥性的機制仍然知之甚少。
  
  骨微環(huán)境中的成骨細胞促進PCa細胞對ENZ的耐藥性
  
  為了研究骨微環(huán)境在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的作用，研究人員建立了小鼠腫瘤模型。研究人員將GFP -熒光素酶標(biāo)記的C4-2B PCa細胞注射到4周齡BALB/c-nu小鼠的皮下組織和脛骨中。這是一個雄激素非依賴性的AR陽性PCa骨轉(zhuǎn)移細胞系，使其成為構(gòu)建bmCRPC模型的理想細胞系。4周后，ENZ （20 mg kg - 1）或溶劑每日經(jīng)口灌胃給藥，連續(xù)給藥8周。每3天進行1次生物發(fā)光成像（BLI）檢查，每周測量皮下腫瘤體積。與溶劑組相比，ENZ治療后6周內(nèi)顯著抑制C4-2B皮下腫瘤的生長，但僅在前4周降低了脛骨腫瘤的熒光信號，此后腫瘤繼續(xù)生長。給藥8周后處死小鼠，取皮下和脛骨腫瘤進行測量。脛骨Micro-CT掃描及骨參數(shù)定量分析，包括骨/組織體積比（bone/tissue volume ratio, BV/TV）、骨表面/組織體積比（bone surface/tissue volume ratio, BS/TV）、相對骨小梁數(shù)量（relative trabecular number, Tb.n）、骨小梁厚度（trabecular thickness, Tb.th），兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。由于C4-2B是成骨和溶骨的混合細胞系，小鼠脛骨的骨破壞程度不能完全反映腫瘤的大小。因此, 研究人員推測腫瘤細胞所處微環(huán)境的差異可能導(dǎo)致其對ENZ敏感性的差異。為了驗證這一假設(shè)，研究人員分離出了ENZ耐藥的脛骨腫瘤組織，通過GFP標(biāo)記分選出腫瘤細胞，并將其再次接種到皮下組織和脛骨，發(fā)現(xiàn)在脛骨生長的腫瘤仍然對ENZ耐藥，而在皮下生長的腫瘤則對ENZ敏感?；谶@些觀察結(jié)果，研究人員假設(shè)ENZ耐藥并非源于PCa細胞，而可能是由骨微環(huán)境的存在誘導(dǎo)的，這可能導(dǎo)致了骨髓患者ENZ耐藥的發(fā)展。
  
  骨微環(huán)境中的成骨細胞促進了PCa細胞對ENZ的耐藥
  
  骨微環(huán)境是一個獨特而復(fù)雜的區(qū)域，其特征不僅包括豐富的成纖維細胞、間充質(zhì)干細胞（MSCs）和其他微環(huán)境中常見的免疫細胞，還包括大量的骨細胞、成骨細胞和破骨細胞。為了探索骨微環(huán)境中不同的基質(zhì)細胞對PCa細胞的影響，研究人員構(gòu)建了由C4-2B-GFP細胞和小鼠來源的骨細胞、成骨細胞、破骨細胞、間充質(zhì)干細胞或成纖維細胞組成的共培養(yǎng)模型，并在ENZ的存在下進行培養(yǎng)。通過GFP熒光強度評估C4-2B細胞的相對數(shù)量；研究結(jié)果表明，ENZ處理的成骨細胞顯著促進C4-2B細胞的增殖，遠遠超過其他四種細胞類型的作用。在人源細胞和C4-2B細胞的共培養(yǎng)體系中，也觀察到與小鼠來源細胞相似的現(xiàn)象。此外，小鼠原代成骨細胞（PriOBs）在ENZ處理后顯示出增強的C4-2B細胞增殖。綜上所述，這些結(jié)果表明，在ENZ壓力下，骨微環(huán)境中的成骨細胞促進了PCa細胞對ENZ的耐藥。
  
  結(jié)論
  
  綜上所述，本研究結(jié)果解釋了抗雄激素治療后BMPC的腫瘤耐藥機制。這項研究強調(diào)了ECM1在驅(qū)動bmCRPC耐藥中的關(guān)鍵作用。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)ENO1抑制劑PhAH可能是一種治療bmCRPC的選擇。
  
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