中國科學技術大學：發(fā)現(xiàn)肝癌治療的潛在策略
11月27日， 中國科學技術大學研究團隊在期刊《Cell Reports》上發(fā)表了研究論文，題為“Carbonic anhydrase 2 facilitates sorafenib resistance by counteracting MCT4-mediated intracellular pH dysregulation in HCC”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)CA2是索拉非尼耐藥的關鍵調節(jié)因子。機制上，索拉非尼通過抑制MCT4的表達來降低細胞內pH (pHi)，而高水平的CA2抵消了MCT4在索拉非尼處理后介導的pHi失調，維持pHi穩(wěn)態(tài)，從而促進細胞存活和索拉非尼耐藥。在體外和體內，靶向CA2可使索拉非尼對耐藥的肝癌細胞重新增敏。重要的是，對臨床樣本的分析表明，在HCC患者中，CA2表達水平與索拉非尼的治療效果之間有很強的相關性。本研究結果強調了CA2在促進索拉非尼耐藥中的重要意義，并提出靶向CA2作為克服HCC患者索拉非尼耐藥的潛在策略。
背景信息
肝癌是全球第六大常見癌癥，2020年導致80多萬人死亡。肝細胞癌（HCC）約占原發(fā)性肝癌病例的90%。由于缺乏可靠的早期肝細胞癌檢測標志物，導致相當大比例的患者被診斷為晚期，無法進行手術干預。索拉非尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，以抑制腫瘤血管生成和增殖而聞名，已廣泛用于晚期HCC的治療。然而，索拉非尼在HCC患者中的抗癌效果并不令人滿意，只有約30%的患者起初從索拉非尼治療中獲益并在6個月內獲得耐藥。這強調了迫切需要闡明索拉非尼耐藥的詳細機制。
近期的研究表明，代謝重編程參與驅動肝癌索拉非尼耐藥。索拉非尼耐藥的腫瘤細胞表現(xiàn)出增強的糖酵解活性，靶向糖酵解的干預已被證明可恢復肝癌細胞對索拉非尼的敏感性。腫瘤細胞即使在富氧環(huán)境中也表現(xiàn)出對糖酵解的偏好，這種現(xiàn)象被稱為瓦博格效應，導致乳酸的產生。微堿性的pHi有利于腫瘤細胞的增殖和逃避凋亡。腫瘤細胞pHi穩(wěn)態(tài)的維持受到多種機制的精確調控，包括通過肌肽等代謝物進行緩沖和轉運，通過離子泵和單羧酸轉運蛋白1/4 （MCT1/4）等轉運蛋白進行輸出，以及碳酸酐酶（CA）介導的中和作用。此外，前期研究表明，pHi的靶向調節(jié)因子，如鈉氫交換蛋白1 (NHE1)，在胰腺導管腺癌中觀察到與某些抗癌藥物有協(xié)同作用。這強調了將破壞pHi穩(wěn)態(tài)作為克服耐藥性策略的潛力。
CA2抑制劑可增加肝癌對索拉非尼的敏感性
為了探索克服索拉非尼抵抗的潛在治療策略，研究人員研究了鈣離子抑制劑鹽酸多佐胺對索拉非尼抵抗的作用，鹽酸多佐胺是臨床上可用于治療青光眼和高眼壓癥的藥物。IC50檢測結果顯示，可增強PLC細胞對索拉非尼的敏感性。此外，索拉非尼或多佐胺單獨用藥對PLC細胞的凋亡和克隆形成無明顯影響，而聯(lián)合用藥顯著抑制凋亡和克隆形成。多拉唑胺或索拉非尼單獨用藥不影響pHi；然而，它們的聯(lián)合處理導致PLC細胞的pHi下降。隨后，IC50檢測和類器官活力檢測表明，多佐胺增強了HCC類器官對索拉非尼的敏感性。類似地，在SR-HO1類器官中，索拉非尼和多佐胺聯(lián)合處理導致pHi降低。
CA2抑制劑可增加肝癌對索拉非尼的敏感性
為了評估索拉非尼和多佐胺聯(lián)合治療的體內抗腫瘤效果，研究人員利用PLC細胞的裸鼠移植瘤。與體外研究結果一致，單獨使用多佐胺對腫瘤生長沒有影響，但增強了低劑量索拉非尼的腫瘤生長抑制作用。此外，與對照組相比，多佐胺和索拉非尼的聯(lián)合應用導致了較大的腫瘤重量抑制。重要的是，在yap - 5sa誘導的原位肝細胞癌模型中，索拉非尼和多佐胺聯(lián)合治療顯著抑制腫瘤進展，而單一治療顯示出較小的療效。
除耐藥性外，藥物毒性是限制藥物臨床效用的另一個問題。為了評估聯(lián)合治療的潛在副作用，研究人員檢測了索拉非尼和多佐胺單獨或聯(lián)合給藥對小鼠體重的影響。結果顯示，各實驗組之間的體重沒有顯著差異。血液檢測提示索拉非尼和多佐胺單獨或聯(lián)合用藥對小鼠肝腎功能均無不良影響。此外，聯(lián)合治療組的血常規(guī)檢查顯示血紅蛋白、血小板、中性粒細胞無明顯變化，提示聯(lián)合治療是安全的。聯(lián)合組白細胞水平略有下降，可能與腫瘤相對較小、炎癥較少有關。綜上所述，數據表明，在多個臨床前模型中，索拉非尼與CA2抑制劑多佐胺的聯(lián)合應用有效地抑制了腫瘤細胞的生長。
CA2水平與索拉非尼在HCC患者中的抗腫瘤療效相關
為了確定CA2水平是否與臨床HCC患者索拉非尼治療的療效相關，研究人員使用免疫組織化學分析腫瘤組織和相應患者來源的類器官中的CA2表達。HCC腫瘤組織中CA2水平的定量數據表明，HCC患者之間存在差異，HCC類器官維持了與原發(fā)腫瘤組織相似的CA2表達水平。隨后，研究人員測量了這些患者來源的類器官中索拉非尼的IC50值，結果表明CA2水平較高的類器官對索拉非尼的耐藥性更強。CA2水平與索拉非尼IC50值的Pearson相關分析也顯示，CA2水平與索拉非尼耐藥呈強正相關。
此外，在高CA2水平的索拉非尼耐藥類器官中，CA2抑制劑多佐胺增加了這些類器官對索拉非尼的敏感性。這些結果表明，CA2低表達的HCC患者更有可能對索拉非尼治療產生響應。此外，研究人員通過數據集分析了正常肝組織和HCC組織中CA2 mRNA的表達水平。正常肝組織和肝癌組織的CA2 mRNA水平無顯著差異，但肝癌患者的CA2 mRNA水平存在較大差異。研究人員還觀察到，在接受索拉非尼治療的HCC患者中，索拉非尼無響應者的CA2 mRNA水平高于索拉非尼有響應者，進一步證明了CA2作為生物標志物在預測索拉非尼對HCC患者的療效方面的顯著作用。
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