皮膚T細胞淋巴瘤的新曙光：新華醫(yī)院盧瑩團隊為患者帶來新選擇！
2024年12月5日，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院盧瑩教授團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“CDK9 recruits HUWE1 to degrade RARα and offers therapeutic opportunities for cutaneous T-cell lymphoma”的研究論文。團隊發(fā)現(xiàn)，細胞周期蛋白依賴性激酶9（CDK9）是CTCL生長的驅動因素。抑制、消耗或蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）介導的CDK9降解，可顯著降低體外和小鼠模型中CTCL細胞的生長。CDK9-PROTAC（GT-02897）與全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合用藥，可在體外和異種移植模型中協(xié)同抑制腫瘤生長，為徹底根除CTCL提供了一種潛在的轉化治療方法。
CDK9與皮膚T細胞淋巴瘤
皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）是一種非霍奇金淋巴瘤，早期主要發(fā)生在皮膚局部。隨著病情的發(fā)展，局部皮膚的惡性T細胞可能向血液、淋巴結和內臟器官進行全身性擴散。雖然標準的皮膚導向療法對早期病情較輕的患者有效，但晚期或難治性患者則需要全身治療，包括化療、維甲酸類似物、干擾素、HDAC抑制劑和抗體。然而，這些治療方法并不是治愈性的，大多數(shù)患者都會復發(fā)。
近期的研究強調了CDK9功能的多樣性，它參與了新復合物的形成和表觀遺傳學的改變。例如，CDK9的非典型細胞質位置被證實可通過形成類似mTOR的新型復合物來控制信使RNA（mRNA）的翻譯，這表明CDK9在致癌過程中的作用更為深遠。在這項研究中，團隊發(fā)現(xiàn)CDK9是CTCL的易感基因，并設計出體內有效的PROTAC化合物來殺死CTCL。研究結果揭示了CDK9通過招募HUWE1（HECT、UBA和WWE Domain containing E3 ubiquitin protein ligase 1）E3連接酶在調節(jié)RARα蛋白降解中的作用。CDK9降解劑與激活RARα轉錄活性的ATRA聯(lián)合用藥可協(xié)同抑制腫瘤生長，為CTCL提供了潛在的治療機會。
CDK9通過招募HUWE1，誘導RARα的蛋白酶體降解
為了驗證HUWE1是否是RARα的E3連接酶，團隊敲除了Hut78和293T細胞中的HUWE1，觀察到RARα蛋白顯著增加。此外，與WT細胞相比，HUWE1基因敲除（KO）小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）中的RARα蛋白也明顯升高?？狗核乜贵w可檢測到RARα的內源性泛素化，但HUWE1的缺失會顯著降低RARα的內源性泛素化。相反，異位表達HUWE1會增加RARα的泛素化。這些結果表明，HUWE1作為E3連接酶降解了RARα。
CDK9招募HUWE1 E3連接酶，在K360處觸發(fā)RARα泛素化。
PROTAC GT-02897與ATRA發(fā)揮協(xié)同作用
由于RARα積累會使CTCL細胞對ATRA敏感，團隊提出了一種結合GT-02897和低劑量ATRA治療CTCL的協(xié)同療法。在體外聯(lián)合使用GT-02897和ATRA，對CTCL細胞有更明顯的抑制作用。GT-02897與ATRA的協(xié)同作用得分為1.942。團隊在異種移植小鼠模型中進一步驗證了這一效果，并觀察到GT-02897與ATRA聯(lián)合用藥，對體內CTCL腫瘤有更顯著的抑制作用，顯示了有望轉化的協(xié)同治療潛力。團隊進一步證實了ATRA治療后體內CD25表達的上調。這些數(shù)據(jù)驗證了CDK9對RARα的調節(jié)作用，并提出了GT-02897與ATRA聯(lián)合用藥的合理性。
GT-02897可誘導RARα積累，從而使CTCL對ATRA敏感，并在治療CTCL時與ATRA發(fā)揮協(xié)同作用。
總結
1. CDK9的作用：研究發(fā)現(xiàn)CDK9是CTCL細胞的強力驅動因子，能促進細胞生長，并且CDK9對RARα有激酶依賴性調控作用。
2. CDK9-RARα調控關系：研究結果揭示了CDK9-RARα的調控關系，解決了ATRA（全反式維甲酸）在CTCL中的作用機制這一長期存在的問題。
3. CDK9在癌癥中的普遍性：CDK9在多種癌癥中過度表達，并調節(jié)涉及細胞存活和耐藥性的基因轉錄，導致細胞生長失控和癌癥進展。
4. CDK9的核外作用：CDK9在核外的多種Pol II獨立作用，在癌癥進展中也發(fā)揮作用。
5. CDK9-HUWE1-RARα軸：CDK9通過招募HUWE1 E3連接酶，以激酶無關的方式控制RARα蛋白降解，提示單純抑制CDK9激酶活性可能不足以取得療效。
6. PROTAC策略：PROTAC是一種降解靶蛋白的策略，通過設計基于SNS-032的PROTACs，獲得了一種強效降解劑GT-02897，具有高效的靶向降解和細胞殺傷作用。
7. ATRA與CTCL治療：雖然ATRA用于CTCL治療已有幾十年，但其與RARα復合物的作用模式不為人所知。研究發(fā)現(xiàn)CDK9耗竭導致的RARα水平升高，為ATRA治療CTCL提供了更有效的機會。
8. 聯(lián)合治療策略：這項研究提出了CDK9-PROTAC與ATRA聯(lián)合治療CTCL的協(xié)同療法，為臨床根治CTCL提供了一種極具轉化前景的選擇。
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