久久久久久久国产精无码,国产综合精品在线嫩草地址在线观看,久草色在线视频免费

- 按科技分類
  
  濾泡性淋巴瘤耐藥不再難治！瑞金醫(yī)院雙靶向療法顯神威
  
  2025-02-05 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2025年1月20日，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院Zhao Wei-Li教授團隊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy volume》上發(fā)表了題為“Dual targeting PD-L1 and 4-1BB to overcome dendritic cell-mediated lenalidomide resistance in follicular lymphoma”的研究論文。團隊發(fā)現(xiàn)，患者較差的無進展生存期與血清β2m升高和淋巴結(jié)>6厘米明顯相關(guān)，這與淋巴瘤細胞自噬能力下降和腫瘤微環(huán)境中樹突狀細胞浸潤有關(guān)。PU.1通過PD-1/PD-L1-和4-1BB/4-1BBL介導(dǎo)的微環(huán)境調(diào)節(jié)作用，對FL的免疫調(diào)節(jié)作用至關(guān)重要。在FL治療的無化療時代，PD-L1和4-1BB雙靶向可能是一種替代性免疫治療策略。
  
  關(guān)于濾泡性淋巴瘤
  
  濾泡性淋巴瘤（FL）是全球常見的非霍奇金淋巴瘤，占成人淋巴瘤的15-25%，每年發(fā)病率為3-5/100,000。雖然FL曾被認為是不治之癥，但在過去的幾十年里，抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗的使用和含蒽環(huán)類化療的開發(fā)大大改善了FL患者的預(yù)后。目前，F(xiàn)L患者的中位生存期接近20年，但隨著耐藥性的增加，大多數(shù)患者的病情會反復(fù)復(fù)發(fā)。利妥昔單抗加免疫化療（R-chemo）有相當大的副作用，尤其是血液學毒性和非血液學免疫抑制、胃腸道和心臟事件。作為一線免疫化療的替代方案，RELEVANCE試驗的主要隨訪數(shù)據(jù)表明，無化療的利妥昔單抗加來那度胺（R2）用于治療新診斷的FL，具有相似的臨床療效。
  
  在這項研究中，團隊在中國開展了首個臨床試驗，評估利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺治療新診斷的FL。研究發(fā)現(xiàn)，DC是導(dǎo)致R2治療的FL患者疾病進展的關(guān)鍵微環(huán)境因素。此外，團隊還利用體外和體內(nèi)模型探討了DC在FL腫瘤微環(huán)境中的生物學作用和治療意義，為無化療時代的FL治療提供了雙重靶向PD-L1和4-1BB的臨床依據(jù)。
  
  PD-L1和4-1BB抗體聯(lián)合治療，對PU.1改變的小鼠異種移植模型具有體內(nèi)抗淋巴瘤活性
  
  SpCas9-PU.1腫瘤的大小明顯大于SpCas9-scramble腫瘤。與來那度胺組相比，PD-L1和4-1BB抗體聯(lián)合治療對SpCas9-PU.1組具有抗淋巴瘤活性。使用小動物PET/CT對腫瘤進行成像。與體外研究一致，無論來那度胺治療與否，SpCas9-PU.1組cDC1的成熟度和內(nèi)細胞活性均顯著降低，而PD-L1和4-1BB抗體聯(lián)合治療后，cDC1的成熟度和內(nèi)細胞活性均升高。與SpCas9-scramble組相比，無論來那度胺治療與否，SpCas9-PU.1組淋巴瘤細胞的自噬作用都會降低，而PD-L1和4-1BB抗體聯(lián)合治療則會增強。因此，PU.1改變的B淋巴瘤細胞會產(chǎn)生來那度胺耐藥性，而PD-L1和4-1BB抗體聯(lián)合治療可以通過調(diào)節(jié)PD-1/PD-L1和4-1BB/4-1BBL介導(dǎo)的淋巴瘤細胞與DC的相互作用來克服這種耐藥性。
  
  PD-L1和4-1BB抗體聯(lián)合治療，對PU.1改變的小鼠異種移植模型具有體內(nèi)抗淋巴瘤活性。
  
  總結(jié)
  
  1. R2方案（利妥昔單抗+來那度胺）的有效性和安全性：R2方案是一種有效的無化療免疫治療方案，適用于濾泡性淋巴瘤（FL）的一線治療，具有持久的安全性；在單臂試驗中，46名可評估患者中有45人應(yīng)答，CR（完全緩解）率為87%，主要不良反應(yīng)為中性粒細胞減少癥；在多中心II期試驗中，CR率為72%，總反應(yīng)率為95%，毒性反應(yīng)可耐受。
  
  2. 腫瘤微環(huán)境（TME）與R2治療的關(guān)聯(lián)：TME成分與R2治療的FL患者的生存率相關(guān)；高比例的CD4+T細胞與CD8+T細胞、PD-1陽性腫瘤浸潤T細胞數(shù)量增加與較短的PFS（無進展生存期）相關(guān)；高水平的GATA3+T輔助細胞與良好的預(yù)后相關(guān)。
  
  3. 臨床危險因素對來那度胺免疫療法的影響：血清β2m（β2微球蛋白）升高和淋巴結(jié)>6cm等臨床危險因素與來那度胺免疫療法的不良反應(yīng)相關(guān)。
  
  4. 腫瘤微環(huán)境中的樹突狀細胞（DC）與耐藥性：DC的改變對FL的來那度胺耐藥性有預(yù)后影響；轉(zhuǎn)錄因子PU.1通過調(diào)節(jié)淋巴瘤細胞與TME的相互作用，可能誘發(fā)淋巴瘤進展；PU.1與淋巴瘤細胞上PD-L1和4-1BBL的表達顯著相關(guān)，PU.1下調(diào)PD-L1并上調(diào)4-1BBL，啟動DC浸潤，并通過免疫檢查點相互作用誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。
  
  5. 免疫檢查點與治療策略：DC通過抗原呈遞和細胞-細胞相互作用為多種腫瘤提供免疫調(diào)節(jié)信號；單核細胞衍生的DC與利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治FL患者顯示出50%的總反應(yīng)率；PD-1抗體pembrolizumab聯(lián)合利妥昔單抗在復(fù)發(fā)/難治FL患者中顯示出良好的療效，CR率為50%，總反應(yīng)率為67%，中位PFS為12.6個月；4-1BB激動劑抗體聯(lián)合利妥昔單抗的總體反應(yīng)率為19.1%。
  
  6. 雙特異性抗體的作用機制和潛力：雙特異性PD-L1/4-1BB抗體（如ATG-101和GEN1046）顯示出顯著的抗腫瘤活性，通過提高細胞因子水平（如IFNγ和CXCL10）和促進DC亞群比例，增強DC與T細胞的相互作用；這些抗體通過PD-L1交聯(lián)依賴性方式激活4-1BB+免疫細胞，產(chǎn)生腫瘤微環(huán)境的正反饋環(huán)路。
  
  7. 來那度胺的免疫調(diào)節(jié)作用：來那度胺可促進單核細胞分化為未成熟的DC，并激活成熟DC，增強其抗原呈遞能力；來那度胺耐藥性可能與自噬功能下降有關(guān)，PD-1/PD-L1阻斷和4-1BB/4-1BBL刺激可作為新型自噬調(diào)節(jié)劑。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

自慰群交第一页女|日本不卡在线优物视频|久久夜色精品国产亚洲AV老牛|538国产精品视频

醫(yī)療保險公司

推薦名醫(yī)