“讓細(xì)胞轉(zhuǎn)型再生”的基因編輯或能治愈帕金森病
目前帕金森病（PD）仍是一種無法治愈的疾病，現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)手段甚至無法延緩其病理進(jìn)展，只能通過對癥治療控制患者的軀體癥狀。研究生命之源的基因技術(shù)，是否可以為治愈帕金森病提供可能？
治愈老年疾病，人類能活到150歲
美國老年病學(xué)家斯塔德認(rèn)為，「150年后，人類能活到150歲。」可是目前仍有很多現(xiàn)代醫(yī)學(xué)無法治愈的疾病，人類身體器官和機能的老去退化就像歲月不可逆。帕金森病，世界范圍內(nèi)第二大神經(jīng)退行性疾病，主要因為多巴胺能神經(jīng)元的死亡和缺失導(dǎo)致。在成熟的神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元一般不會再生，一旦死亡，就是長久性的。所以目前暫無可治愈的治療方法，只能提早預(yù)防和及時用藥控制疾病癥狀。在65周歲以上人群中發(fā)病率約有1%，如已被診斷為帕金森病，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)異常，隨著疾病進(jìn)一步發(fā)展可能發(fā)展成全身僵硬、生活不能自理，甚至長期臥床。
在帕金森病患者的大腦中，缺乏一種叫多巴胺的化學(xué)物質(zhì)，多巴胺是一種神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，就像大腦中的特殊傳令兵，負(fù)責(zé)把神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的命令，適度準(zhǔn)確地傳送給肌肉，指揮肌肉工作，缺乏多巴胺，導(dǎo)致神經(jīng)控制命令不能正確傳達(dá)，就會出現(xiàn)以上這些手腳不聽話的現(xiàn)象。
目前主流治療方式短暫治標(biāo)但不治本
目前藥物治療依舊是帕金森治療的主要方式，包括復(fù)方左旋多巴制劑、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑、抗膽堿能制劑和金剛烷胺等。其中，左旋多巴是臨床上治療帕金森病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是所有其他藥物治療失效后的“武器”，然而左旋多巴具有應(yīng)用的“蜜月期”，一般在應(yīng)用三到五年之后突然失效，而且往往伴隨著患者健康狀態(tài)的急劇下降。帕金森病的發(fā)病機制主要是黑質(zhì)-紋狀體區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元丟失導(dǎo)致紋狀體神經(jīng)元接收的興奮性和抑制性信號失衡，“金標(biāo)準(zhǔn)”左旋多巴就是通過外源性補充多巴胺來彌補紋狀體多巴胺能神經(jīng)元丟失造成的功能失衡。然而“外援”總歸不能完全替代自身神經(jīng)元的功能，盡管多巴胺的水平升高了，但是它既不能準(zhǔn)確地定位在功能缺失區(qū)域發(fā)揮作用（造成錐體外副作用，如神經(jīng)癥狀或藥源性運動癥狀），也不能依照神經(jīng)活動所需適時適量地變化，長期的“外援”還可能導(dǎo)致神經(jīng)元錯誤地認(rèn)為自身功能并不重要，放任疾病進(jìn)展，加劇神經(jīng)元退化?；蛟S我們需要讓大腦主動參與到抵抗帕金森疾病和腦功能修復(fù)的過程中。而生物工程技術(shù)尤其是基因編輯技術(shù)的發(fā)展為我們提供了這樣的可能。
基因編輯技術(shù)有希望“治標(biāo)又治本”
基因編輯（gene editing）：是一種新興的比較精準(zhǔn)的能對生物體基因組特定目標(biāo)基因進(jìn)行修飾的一種基因工程技術(shù)或過程。早期的基因工程技術(shù)只能將外源或內(nèi)源遺傳物質(zhì)隨機插入宿主基因組，基因編輯則能定點編輯想要編輯的基因?；蛑委?gene therapy)：是指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補償缺陷和異常基因引起的疾病，或者將外源基因通過基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將其插入病人的適當(dāng)?shù)氖荏w細(xì)胞中，使外源基因制造的產(chǎn)物發(fā)揮治療某種疾病的作用?；蛑委熓抢没蚓庉嬤@種手段進(jìn)行疾病治療的方式。
我們知道帕金森病主要是由于紋狀體——大腦中一個負(fù)責(zé)運動控制的區(qū)域特定神經(jīng)元的丟失導(dǎo)致的，而且往往在患者出現(xiàn)癥狀的時候神經(jīng)元已經(jīng)存在50-70%的丟失。成人大腦中神經(jīng)元能否再生一直是一個頗有爭議的話題，目前認(rèn)為只有大腦幾個特定的區(qū)域可能存在少量神經(jīng)元的新生。那么，有沒有可能讓紋狀體區(qū)域其他神經(jīng)細(xì)胞代償原有多巴胺能神經(jīng)元的功能呢？關(guān)于這個問題，中國科學(xué)家可能提供了一種回答。
4月8日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)優(yōu)異創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室楊輝研究員以及博士后周海波在雜志《Cell》期刊在線發(fā)表了題為《通過CRISPR-CasRx介導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)分化治療神經(jīng)性疾病》的研究論文。
大腦中除了進(jìn)行信息傳遞的神經(jīng)元，還存在大量的膠質(zhì)細(xì)胞，其中星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)數(shù)量多的一類細(xì)胞，大約是神經(jīng)元的10倍，在神經(jīng)元周圍發(fā)揮支持、營養(yǎng)、保護(hù)等作用，與神經(jīng)元同樣是由胚胎外胚層發(fā)育而來。研究者利用了一套稱為CRISPR-CasRx的系統(tǒng)定向抑制Ptbp1系統(tǒng)，實現(xiàn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化，并且研究顯示該技術(shù)有效改善了小鼠的運動能力。對細(xì)胞來說，基因表達(dá)是一個非常細(xì)致的活兒，差之毫厘謬以千里。而傳統(tǒng)調(diào)控基因表達(dá)的方法往往比較粗暴，經(jīng)常會矯枉過正，帶來難以預(yù)料的副作用。更麻煩的是，傳統(tǒng)方法一般只能在細(xì)胞培養(yǎng)皿里面實現(xiàn)對特異類型神經(jīng)元的轉(zhuǎn)分化。
因此如何在體內(nèi)安全地實現(xiàn)神經(jīng)元的轉(zhuǎn)分化來治療不同的神經(jīng)退行性疾病成為技術(shù)攻關(guān)的關(guān)鍵所在。中國科學(xué)家此次提出的CRISPR-CasRx的系統(tǒng)定向抑制Ptbp1系統(tǒng)，就是實現(xiàn)了精準(zhǔn)激活指定基因表達(dá)的系統(tǒng)，給“細(xì)胞再就業(yè)”提供了可防可控的過程監(jiān)管。通俗來說，就是精準(zhǔn)扶正旁邊做兼職又有潛力的細(xì)胞轉(zhuǎn)職再就業(yè)，變成神經(jīng)元細(xì)胞。除了促使星形膠質(zhì)細(xì)胞“轉(zhuǎn)職”執(zhí)行多巴胺神經(jīng)元的功能，增強星形膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元的營養(yǎng)、修復(fù)功能，同樣有助于減輕患者的神經(jīng)功能損害。研究者通過基因編輯的技術(shù)增強星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)和釋放，實現(xiàn)了黑質(zhì)及其紋狀體軸突末端退化的多巴胺能神經(jīng)元的恢復(fù)。
第二種辦法，就是讓剩下還活著的神經(jīng)元細(xì)胞加班加點產(chǎn)生加倍的多巴胺。另一方面，相對于外源性補充多巴胺，通過增強剩余神經(jīng)元合成多巴胺的能力能否起到相同的作用呢？英國牛津生物醫(yī)藥公司（Oxford BioMedica）公布的一項I/II期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，通過遞送3個用于多巴胺合成的基因增加紋狀體多巴胺水平，6個月和12個月后進(jìn)展型帕金森病患者運功功能得到改善，大多數(shù)帕金森患者在治療4年后繼續(xù)經(jīng)歷運功功能的改善，而且數(shù)據(jù)顯示該基因療法具有良好的安全性。
第三種辦法：直接干預(yù)受損神經(jīng)元下游功能，解除上游異常信號的錯誤影響。帕金森病的本質(zhì)是多巴胺能神經(jīng)元的特異性丟失導(dǎo)致紋狀體及其下游神經(jīng)活動興奮性—抑制性失衡，腦深部電刺激術(shù)或神經(jīng)核損毀就是通過抑制下游丘腦的正?；顒樱獬y狀體-丘腦的抑制性-興奮性失衡從而發(fā)揮作用。研究顯示基因編輯可通過增強丘腦底核神經(jīng)元抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸合成限速酶GAD65的表達(dá)及其介導(dǎo)的抑制功能，有效改善帕金森大鼠模型的相關(guān)癥狀，并且效果與高頻腦電刺激相當(dāng)。
結(jié)語
帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，現(xiàn)有的治療主要以對癥治療為主，通過外源性補充缺失的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺，或者通過藥物或手術(shù)手段同時抑制膽堿能神經(jīng)元活動或下游丘腦活動恢復(fù)紋狀體興奮性-抑制性平衡。然而這些療法都是“被動的”，甚至是以犧牲部分正常腦功能來實現(xiàn)的，能夠在短期內(nèi)控制癥狀卻無法有效延緩疾病病理進(jìn)展。
基因編輯技術(shù)為此提供了一種新的思路，但是應(yīng)用到臨床還有很長的路要走。通過編輯神經(jīng)元或者星形膠質(zhì)細(xì)胞的特定功能基因，增強神經(jīng)細(xì)胞的原有功能或通過實現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的“轉(zhuǎn)職”，讓大腦神經(jīng)細(xì)胞主動參與到功能代償、疾病抵抗的過程中，借由細(xì)胞原本精密的調(diào)控機制較大限度恢復(fù)正常腦功能，降低額外的不良反應(yīng)。帕金森的基因治療是當(dāng)前的重點研究方向之一，盡管部分治療方案已經(jīng)開展臨床試驗，但目前尚無正式上市的基因治療方案。
另外從目前來看，基因治療在帕金森領(lǐng)域具有良好前景，但擺在眾多學(xué)者面前還有很長的路要走，如載體的選擇、藥物劑量與時間窗的關(guān)系、不同注射部位對于病情的影響，上述問題均有待進(jìn)一步研究和探討，這也給基因治療帶來了阻礙。然而不可否認(rèn)的是，基因療法的療效穩(wěn)定，安全性好，是藥物無法比擬的，相信今后隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，基因編輯技術(shù)的高速發(fā)展能給基因治療帶來無限可能。
參考文獻(xiàn)
[1]Haibo Zhou, Jinlin Su, Xinde Hu, et al.Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice[J].Cell,2020.
[2]Herzog C D, DassB, Holden J E, et al. Striatal delivery of CERE‐120, an AAV2 vector encoding human neurturin, enhances activity of the dopaminergic nigrostriatalsystem in aged monkeys[J]. Movement Disorders, 2007, 22(8):1124-1132.
[3]KirikD, Cederfj?llE, Halliday G, et al. Gene therapy for Parkinson's disease: Disease modification by GDNF family of ligands.[J]. Neurobiology of Disease, 2017, 97(Pt B):179.
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
