肺癌已連續(xù)多年占據(jù)“癌王”位置。小細胞肺癌（SCLC）約占肺癌的15%，侵襲性更強，預(yù)后更差，大多數(shù)患者進展至晚期才確診，五年存活率僅約6%。
11月是“全球肺癌關(guān)注月”，近來，美國麻省理工學(xué)院的癌癥生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種治療小細胞肺癌的新靶點。
麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所主任泰勒·杰克斯（Tyler Jacks）介紹：“令人遺憾的是，相較非小細胞肺癌已開發(fā)到第四代的靶向藥，小細胞肺癌的新療法少得可憐?，F(xiàn)今對患者的治療方法，甚至與四五十年前大致相同，因此，迫切需要開發(fā)新的小細胞肺癌治療方法?！苯衲?月，F(xiàn)DA才批準阿特珠單抗（Tecentriq）聯(lián)合化療，用于成人廣泛期小細胞肺癌的一線治療。這也是目前少有一個獲批用于小細胞肺癌的免疫療法。但免疫療法對部分患者無效。
近日發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一項研究表明，小細胞肺癌細胞尤其依賴于嘧啶生物合成途徑，而一種名為布雷奎納的酶抑制劑，在細胞模型和小鼠模型中顯示的結(jié)果喜人。
阻止癌細胞分裂
克斯實驗室的研究人員利用CRISPR基因編輯技術(shù)篩選小細胞肺癌細胞模型，尋找已有靶向藥物或有潛在有效藥物的基因，以便找到潛在治療靶點，并在臨床環(huán)境中更快、更便捷地測試。
該小組發(fā)現(xiàn)，小細胞肺癌對編碼二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）的基因特別敏感，該酶是從頭嘧啶生物合成途徑中的關(guān)鍵酶。發(fā)現(xiàn)敏感性涉及代謝途徑后，研究人員與范德·海登實驗室（VanderHeidenLab）合作。該實驗室是正常細胞和癌細胞代謝方面的專家，已在研究嘧啶代謝和DHODH抑制劑在其他癌癥中的作用。
嘧啶是DNA和RNA的主要組成部分之一。與健康細胞不同，癌細胞在不斷分裂，需要合成新的DNA和RNA來支持新細胞的產(chǎn)生。研究人員發(fā)現(xiàn)，小細胞肺癌細胞具有出乎意料的脆弱性：盡管它們依賴嘧啶的可用性，但該合成途徑在小細胞肺癌細胞中的活性遠低于研究中研究的其他類型的癌細胞。通過抑制DHODH，他們發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌細胞無法產(chǎn)生足夠的嘧啶來滿足需求。
當研究人員用DHODH抑制劑布雷基納爾（Brequinar）處理小細胞肺癌腫瘤的基因工程小鼠模型時，腫瘤進展減慢，并且存活時間更長。對于小細胞肺癌肝轉(zhuǎn)移灶（常見的轉(zhuǎn)移部位），也觀察到了相似的結(jié)果。
除小鼠模型研究外，研究人員還測試了四名患者的小細胞肺癌腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)布雷奎納對其中兩個模型效果很好，其中一個對標準治療方案（鉑-依托泊苷）無效。
此前，對于那些一線治療無效的小細胞肺癌患者，二線治療選擇非常有限。未來，這些患者有望擁有新的選擇。
臨床試驗
布雷喹納已被批準作為一種免疫抑制劑，并且有一些臨床前研究表明，布雷喹納和其他DHODH抑制劑可能對其他癌種有效。
據(jù)悉，研究者正計劃將布雷奎納作為小細胞肺癌療法開展臨床試驗，進一步驗證其安全性和有效性。
研究人員的下一步工作包括優(yōu)化DHODH抑制劑的治療效果，并將其與其他目前可用于小細胞肺癌的治療方案（例如化療和免疫療法）相結(jié)合。為了幫助臨床醫(yī)生為患者量身定制治療方案，研究人員還將確定相應(yīng)的腫瘤生物標志物，并研究對這種療法無反應(yīng)的腫瘤耐藥機制。
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