當?shù)貢r間5月8日，《柳葉刀》發(fā)表袁國勇院士團隊的一項2期臨床試驗結(jié)果，在新冠病毒疾?。–OVID-19）輕中癥患者中，早期使用洛匹那韋/利托那韋+利巴韋林+干擾素β-1b的三聯(lián)療法，顯著加快了病毒核酸檢測轉(zhuǎn)陰和癥狀改善，縮短了住院時間。研究團隊介紹，這是比較該三聯(lián)療法和洛匹那韋/利托那韋單獨用藥的一個隨機對照試驗。
截圖來源：Lancet
在COVID-19候選藥物中，洛匹那韋/利托那韋一度備受關注。此前，中日友好醫(yī)院曹彬教授領銜、發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）的臨床試驗顯示，洛匹那韋/利托那韋與標準診療相比，沒有為重癥患者提供顯著益處。然而，一項試驗結(jié)果或許并非定論。
NEJM近日發(fā)表來自多國醫(yī)生的5篇通訊，表示盡管上述試驗結(jié)果不顯著，但仍有積極信號，比如洛匹那韋/利托那韋組住院時間縮短。曹彬、張定宇、王辰教授在回復中提出需謹慎解讀結(jié)果，大樣本、輕中癥患者、提早用藥的試驗或有助于進一步評估。
▲NEJM發(fā)表多國醫(yī)生表示“不應放棄洛匹那韋/利托那韋”的通訊（圖片來源：參考資料[1]）
在大流行仍然持續(xù)且沒有批準針對性療法的情況下，這項臨床試驗結(jié)果帶來了新的重要信息。
試驗設計
不同于SARS和MERS病毒的特點，患者感染新冠病毒后發(fā)病早期病毒載量就會達到峰值，與流感情況類似。流感經(jīng)驗提示，對于病毒載量高的患者，多種抗病毒藥物聯(lián)合治療可能比單藥治療更為有效。另外，一些MERS和SARS研究也初步顯示，洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林組合療法或干擾素β-1b有助于癥狀改善。因此，研究團隊希望檢驗聯(lián)合療法治療的COVID-19的效果。
這項多中心、前瞻性、開放標簽、隨機、2期臨床試驗在中國香港6家醫(yī)院開展，共納入了截至3月20日確診的127例COVID-19輕中癥、且發(fā)病不超過14天的成人患者，2:1隨機分組接受14天試驗藥物治療。
86例接受聯(lián)合治療，每12小時服用洛匹那韋400 mg/利托那韋100 mg和利巴韋林400 mg，視患者情況每隔天注射干擾素β-1b（800萬國際單位），發(fā)病后越早進入試驗，注射劑量越大（多3劑）。41例接受洛匹那韋/利托那韋。
患者從發(fā)病到開始試驗治療的平均間隔為5天。試驗中，所有患者都還接受了標準治療，包括通氣支持、透析支持、抗生素和糖皮質(zhì)激素治療等。
試驗結(jié)果
研究團隊觀察到，聯(lián)合療法組鼻咽拭子核酸檢測轉(zhuǎn)陰的時間明顯更短，中位轉(zhuǎn)陰時間為7天，對照組為12天。其他部位采樣的結(jié)果，也都表明聯(lián)合療法組更早轉(zhuǎn)陰，包括口咽后唾液（6.0天 vs 8.0天）、咽拭子（4.5天 vs 7天）和糞便（5天 vs 7天）。
聯(lián)合療法組患者的臨床改善也更快，癥狀完全緩解的時間縮短一半（4天 vs 8天），序貫器官衰竭評分（SOFA）達到0（即風險降低）更快（3天 vs 8天），中位住院時間顯著縮短（9天 vs 14.5天）。
▲聯(lián)合療法組患者的臨床改善（A）更快，鼻咽拭子核酸檢測轉(zhuǎn)陰時間更短（B）（圖片來源：參考資料[1]）
進一步分析提示了治療時機的重要性。在發(fā)病7天內(nèi)就接受試驗治療的患者中，聯(lián)合療法組同時接受了干擾素β-1b，較對照組在病毒學和臨床癥狀方面都有改善；而發(fā)病7天及以上的患者，試驗組由于避免促進炎癥而未聯(lián)用干擾素β-1b，兩組治療結(jié)局沒有顯著差異。作者之一，香港Ruttonjee醫(yī)院Jenny Lo博士指出，“干擾素β-1b可能是聯(lián)合療法的關鍵組成部分，是針對病毒感染產(chǎn)生的天然蛋白質(zhì)，在COVID-19治療中值得進一步研究。”
兩組不良事件發(fā)生率沒有差異，常見的不良事件為腹瀉、發(fā)燒、惡心和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高，且大多在用藥后3天內(nèi)消除。研究30天沒有患者死亡。
一些討論
研究團隊表示研究也有一定的局限性，比如這項研究沒有設盲，研究人員和患者都知道所接受的治療，也沒有設置安慰劑組。但總體而言，結(jié)果提示以干擾素β-1b為基礎的雙重抗病毒治療COVID-19值得進一步研究。
香港大學袁國勇教授表示，“試驗表明，抗病毒藥物三聯(lián)療法早期治療輕中度COVID-19患者，可能會通過加快病毒排出來迅速抑制患者體內(nèi)的病毒數(shù)量、緩解癥狀并降低醫(yī)護人員的風險，而且對患者來說安全可耐受?！?/span>
盡管試驗結(jié)果令人鼓舞，但他補充指出，“仍然必須在更大規(guī)模的3期試驗中驗證，干擾素β-1b或與其他藥物聯(lián)合使用對重癥患者是否有效?！?/span>
在《柳葉刀》同期刊發(fā)的評論文章中，加拿大西部大學（Western University）Sarah Shalhoub博士指出，“目前大多數(shù)已發(fā)表的研究都是回顧性或觀察性的。這項前瞻性、隨機對照設計增加了具有重要價值的證據(jù)?！?/span>
我們期待，更多證據(jù)的積累能帶來候選藥物治療新冠病毒感染的好消息。
參考資料：
[1] Ivan Fan-Ngai Hung, et al., (2020). Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31042-4
[2] The Lancet: New triple antiviral drug combination shows early promise for treating COVID-19 in phase 2 randomized trial. Retrieved May 9, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-05/tl-pss050820.php
[3] Sarah Shalhoub, (2020). Interferon beta-1b for COVID-19. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31101-6
[4] A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Covid-19. N Engl J Med, DDOI: DOI: 10.1056/NEJMc2008043
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